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Herencia de la enfermedad de Huntington

Herencia de la enfermedad de Huntington


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Las personas con enfermedad de Huntington tienen HTT genes con más de 37 copias de CAG se repiten. El riesgo de que se generen copias adicionales es mayor durante la formación de espermatozoides que durante la formación de óvulos. ¿Por que es esto entonces?

Dato interesante: las personas con el alelo de la EH heredado del padre desarrollan síntomas antes que si ese alelo se hereda de la madre.


Excelente pregunta. La respuesta es que, en general, hay una mayor tasa de mutación en la espermatogénesis en comparación con la ovogénesis. Esto se debe a que hay más divisiones celulares durante la espermatogénesis, lo que permite oportunidades de mutación.

Además, las enfermedades repetidas como la de Huntington a veces tienen un fenómeno conocido como anticipación. Aquí es cuando la enfermedad se vuelve fenotípica (y genéticamente) más grave con cada generación sucesiva. La base molecular exacta de esto no se comprende completamente, pero es bien sabido que la ADN polimerasa tiende a cometer más errores en regiones de repetición grandes, lo que provoca una expansión de la repetición. La anticipación no está ligada al género, solo quería señalar que estas repeticiones son propensas a mutaciones que expandirán la repetición y causarán enfermedades.

Puedes ver la anticipación en este gráfico. Este ejemplo es para X frágil. Cuanto mayor sea el número de repeticiones en el padre, mayor será la probabilidad de que el niño desarrolle la enfermedad. El padre no tiene la enfermedad, pero lo que sucede es que la repetición muta y se expande hasta el punto en que se desarrollará la enfermedad.

Entonces, junte estos dos hechos y tendrá su respuesta. El esperma de un hombre tiende a tener una tasa de mutación general más alta, y la región responsable de Huntington ya es propensa a las mutaciones que causan enfermedades. El resultado es que la enfermedad se 'hereda' con más frecuencia del padre.

Imagen de aqui


Epigenética de la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante, genético y fatal, que ocurre típicamente en la mediana edad con síntomas que van desde corea, demencia y alteraciones de la personalidad (Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 354: 957-961, 1999). La HD se hereda de una manera dominante, y la mutación subyacente en todos los casos es una expansión de repetición de trinucleótidos CAG dentro del exón 1 del gen HD (Cell 72: 971-983, 1993). La repetición CAG expandida, traducida en un tracto de glutamina alargado en el extremo amino de la proteína huntingtina, afecta sus propiedades estructurales y actividades funcionales. Los efectos son pleiotrópicos, ya que la huntingtina se expresa ampliamente en diferentes compartimentos celulares (es decir, citosol, núcleo, mitocondrias), así como en todos los tipos de células del cuerpo en todas las etapas de desarrollo, de modo que la patogénesis de la EH probablemente comienza en la concepción y dura toda la vida. proceso (Front Neurosci 9: 509, 2015). El mecanismo (s) que limita la velocidad de la neurodegeneración en la EH sigue siendo difícil de alcanzar: muchos procesos diferentes se interrumpen comúnmente en líneas celulares de EH y modelos animales, así como en células de pacientes con EH (Eur J Neurosci 27: 2803-2820, 2008). , la desregulación de la cromatina epigenética, determinada por el análisis de la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y los ARN no codificantes, se ha convertido en una característica predominante. Por lo tanto, el objetivo general de este capítulo es discutir el estado actual de la literatura, revisando cómo un paisaje epigenético aberrante puede contribuir a la alteración de la expresión génica y la disfunción neuronal en la EH.

Palabras clave: Expansión de repetición CAG Cromatina Epigenética Acetilación / desacetilación de histonas Metilación / desmetilación de histonas y ADN Enfermedad de Huntington (HD) ARN largos no codificantes (lncRNA) ARN no codificantes (ncRNA) miRNA.


La biología molecular de la enfermedad de Huntington

Fondo. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo mortal con un modo de herencia autosómico dominante. Conduce a demencia progresiva, síntomas psiquiátricos y un trastorno del movimiento coreiforme incapacitante, que culmina en una muerte prematura. La EH es causada por un mayor número de repeticiones CAG en un gen que codifica una proteína con función desconocida, llamada huntingtina. Los códigos CAG de trinucleótidos para el aminoácido glutamina y las repeticiones de CAG expandidas se traducen en una serie de residuos de glutamina ininterrumpidos (un tracto de poliglutamina).

Métodos. Esta revisión describe la epidemiología, la sintomatología clínica, las características neuropatológicas y la genética de la EH. El objetivo principal es examinar hallazgos importantes de modelos animales y celulares y evaluar cómo han enriquecido nuestra comprensión de la patogénesis de la EH y otras enfermedades causadas por tractos de poliglutamina expandidos.

Resultados. Se produce la muerte selectiva de neuronas estriatales y corticales. Es probable que la mutación HD confiera una ganancia de función perjudicial a la proteína. Se desarrollan inclusiones intranucleares neuronales que contienen huntingtina y ubiquitina en pacientes y modelos de ratones transgénicos de EH. Otros mecanismos propuestos que contribuyen a la neuropatología incluyen excitotoxicidad, estrés oxidativo, metabolismo energético alterado, interacciones proteicas anormales y apoptosis.

Conclusiones. Aunque se han acumulado muchos hallazgos interesantes a partir de estudios de la EH y otras enfermedades por poliglutamina, quedan muchos problemas sin resolver relacionados con las funciones exactas de las inclusiones intranucleares y los agregados de proteínas, los mecanismos de muerte neuronal selectiva y la aparición tardía de la enfermedad. Un mayor conocimiento en estas áreas inspirará el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.


Quien esta en riesgo

Cada hijo de un padre con EH tiene una probabilidad del 50/50 de heredar el gen expandido que causa la enfermedad. Si el niño no ha heredado este gen expandido, nunca desarrollará la enfermedad y no podrá transmitirla a sus hijos.

El alcance de la EH

Aproximadamente 30.000 estadounidenses tienen EH, pero los efectos devastadores de la enfermedad afectan a muchos más. Dentro de una familia, varias generaciones pueden haber heredado la enfermedad. Aquellos en riesgo pueden experimentar un estrés tremendo debido a la incertidumbre y el sentido de responsabilidad. En la comunidad, la falta de conocimiento sobre la EH puede impedir que amigos y vecinos ofrezcan apoyo social y emocional a la familia, fomentando un aislamiento innecesario. La Sociedad Estadounidense de Enfermedades de Huntington tiene una red nacional que brinda apoyo y referencias para personas con EH y sus familias.

La EH afecta a ambos sexos y a todas las razas y grupos étnicos del mundo.

505 Octava Avenida / Suite 902
Nueva York, NY 10018

& copy 2021 Huntington’s Disease Society of America. Reservados todos los derechos.


Historia y genética de la enfermedad de Huntington

Los informes sobre la neuropatología de la corea en adultos aparecieron ya en la década de 1870, y los investigadores coincidieron en general en que la lesión básica se localizaba en los ganglios basales. Sin embargo, hubo poco acuerdo sobre su causa y relativamente poco progreso durante décadas. La confluencia de varios desarrollos en la década de 1960 transformó radicalmente este sombrío panorama de investigación. Primero, el descubrimiento de L-DOPA y sus beneficios para los pacientes con la enfermedad de Parkinson impulsó una reunión internacional de neurólogos en 1967 para organizar un Grupo de Investigación sobre la Corea de Huntington. En segundo lugar, el auge de los movimientos sociales en la década de 1960 desafió el legado de la eugenesia y alentó a los miembros de las familias con Huntington a participar activamente en su propio nombre. Activistas como Marjorie Guthrie encabezaron los esfuerzos para mejorar la atención, así como para interesar a los científicos en la investigación. Con los avances revolucionarios en genética molecular y neurociencia, se expandió el interés biomédico en Huntington. Las nuevas tecnologías de mapeo de genes abrieron posibilidades para identificar, y quizás inhabilitar, el gen aberrante. Los nuevos modos de obtención de imágenes ofrecieron posibilidades para comprender, y potencialmente intervenir en, la secuencia de cambios patológicos en el cerebro.


Patrón de herencia de pedigrí de la enfermedad de Huntington

Consulte el adjunto para conocer el patrón de herencia del pedigrí de la enfermedad de Huntington.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad de aparición tardía causada por una única mutación dominante. El siguiente árbol genealógico corresponde a una familia con antecedentes de enfermedad de Huntington. Aquellos individuos que ya padecen la enfermedad están sombreados en negro. Sin embargo, algunos individuos adicionales en las generaciones II y III también tienen el alelo de Huntington mutante y desarrollarán la enfermedad de Huntington, pero aún no han mostrado síntomas. Suponga que los individuos que se casan con miembros de la familia no tienen antecedentes de enfermedad de Huntington (es decir, son homocigotos recesivos para el gen). También
suponga que el varón enfermo de la generación I es heterocigoto para el gen de la enfermedad.

(a) Si los individuos IIIg y IIa tuvieran un hijo juntos, ¿cuál es la probabilidad de que el niño desarrolle la enfermedad de Huntington?
(b) Si le dijeran que el individuo IId también desarrolló la enfermedad de Huntington, ¿cambiaría la probabilidad calculada en (i)? Si es así, ¿cuál es la nueva probabilidad?

© BrainMass Inc. brainmass.com 5 de marzo de 2021, 12:41 am ad1c9bdddf
https://brainmass.com/biology/genetics/pedigree-inheritance-pattern-huntingtons-disease-526299

Archivos adjuntos

Vista previa de la solución

Se nos dice que Huntington es una única mutación dominante, por lo que cualquier individuo que exprese un dominio heterocigoto u homocigoto para ese gen tendrá la enfermedad. El árbol genealógico sombrea en negro a aquellos individuos que ya muestran signos y síntomas, pero aquellos que pueden tener el gen pero aún no han desarrollado signos y síntomas todavía están en blanco.


La biología molecular de la enfermedad de Huntington

Fondo. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo mortal con un modo de herencia autosómico dominante. Conduce a demencia progresiva, síntomas psiquiátricos y un trastorno del movimiento coreiforme incapacitante, que culmina en una muerte prematura. La EH es causada por un mayor número de repeticiones CAG en un gen que codifica una proteína con función desconocida, llamada huntingtina. Los códigos CAG de trinucleótidos para el aminoácido glutamina y las repeticiones de CAG expandidas se traducen en una serie de residuos de glutamina ininterrumpidos (un tracto de poliglutamina).

Métodos. Esta revisión describe la epidemiología, la sintomatología clínica, las características neuropatológicas y la genética de la EH. El objetivo principal es examinar hallazgos importantes de modelos animales y celulares y evaluar cómo han enriquecido nuestra comprensión de la patogénesis de la EH y otras enfermedades causadas por tractos de poliglutamina expandidos.

Resultados. Se produce la muerte selectiva de neuronas estriatales y corticales. Es probable que la mutación HD confiera una ganancia de función perjudicial a la proteína. Se desarrollan inclusiones intranucleares neuronales que contienen huntingtina y ubiquitina en pacientes y modelos de ratones transgénicos de EH. Otros mecanismos propuestos que contribuyen a la neuropatología incluyen excitotoxicidad, estrés oxidativo, metabolismo energético alterado, interacciones proteicas anormales y apoptosis.

Conclusiones. Aunque se han acumulado muchos hallazgos interesantes a partir de estudios de la EH y otras enfermedades por poliglutamina, quedan muchos problemas sin resolver relacionados con las funciones exactas de las inclusiones intranucleares y los agregados de proteínas, los mecanismos de muerte neuronal selectiva y la aparición tardía de la enfermedad. Un mayor conocimiento en estas áreas inspirará el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.


Herencia de la enfermedad de Huntington - Biología

Un gen es una pieza de información biológica que hereda de sus padres. Está presente en cada célula del cuerpo y le dice a las células qué hacer. Los genes controlan las células mediante la producción de proteínas. Cada gen es en realidad una especie de receta para producir una determinada proteína.

Los genes generalmente están unidos a un cromosoma (una hebra de ADN que contiene muchos genes diferentes). Cada célula humana contiene alrededor de 25.000 genes y la mayoría tiene 23 pares de cromosomas.

El gen de Huntington, el gen que determina si desarrollará la enfermedad de Huntington, está unido al par de cromosomas número 4.

Algunos datos sobre la genética y la enfermedad de Huntington:

  • Si tiene la enfermedad de Huntington, esto significa que heredó una versión defectuosa del gen de Huntington y la receta de la proteína que produce es incorrecta.
  • El gen defectuoso que causa la enfermedad de Huntington repite demasiadas veces una secuencia de codificación particular conocida como CAG (citosina-adenina-guanina), un poco como agregar demasiado de un ingrediente en una receta. Esto significa que la proteína que produce daña las células nerviosas del cerebro.
  • Si tiene 40 o más repeticiones de CAG, es seguro que desarrollará Huntington en algún momento.
  • Huntington es lo que se conoce como un "trastorno autosómico dominante". En términos sencillos, esto significa que puede heredar el gen y, por lo tanto, la enfermedad, de un solo padre. Es probable que uno de tus padres también tenga Huntington.
  • Todo niño concebido naturalmente de un padre que tiene el gen defectuoso tiene un 50% de posibilidades de heredarlo y la enfermedad. Si ambos padres tienen el gen defectuoso, el niño tiene un 75% de posibilidades de heredarlo.

Puede averiguar si es portador del gen defectuoso mediante un análisis de sangre conocido como prueba predictiva. Debe tener 18 años para realizar el examen.


Mutaciones en el HTT gen causa la enfermedad de Huntington. los HTT El gen proporciona instrucciones para producir una proteína llamada huntingtina. Aunque la función de esta proteína no está clara, parece jugar un papel importante en las células nerviosas (neuronas) del cerebro.

los HTT La mutación que causa la enfermedad de Huntington involucra un segmento de ADN conocido como repetición de trinucleótidos CAG. Este segmento está formado por una serie de tres bloques de construcción de ADN (citosina, adenina y guanina) que aparecen varias veces seguidas. Normalmente, el segmento CAG se repite de 10 a 35 veces dentro del gen. En personas con enfermedad de Huntington, el segmento CAG se repite de 36 a más de 120 veces. Las personas con 36 a 39 repeticiones CAG pueden desarrollar o no los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington, mientras que las personas con 40 o más repeticiones casi siempre desarrollan el trastorno.

Un aumento en el tamaño del segmento CAG conduce a la producción de una versión anormalmente larga de la proteína huntingtina. La proteína alargada se corta en fragmentos tóxicos más pequeños que se unen y se acumulan en las neuronas, interrumpiendo las funciones normales de estas células. La disfunción y la eventual muerte de las neuronas en ciertas áreas del cerebro son la base de los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington.

Obtenga más información sobre el gen asociado con la enfermedad de Huntington


Contenido

Ubicaciones dentro del genoma Editar

Un silenciador es un elemento específico de secuencia que induce un efecto negativo en la transcripción de su gen particular. Hay muchas posiciones en las que se puede ubicar un elemento silenciador en el ADN. La posición más común se encuentra corriente arriba del gen objetivo donde puede ayudar a reprimir la transcripción del gen. [4] Esta distancia puede variar mucho entre aproximadamente -20 pb y -2000 pb aguas arriba de un gen. Ciertos silenciadores pueden encontrarse aguas abajo de un promotor ubicado dentro del intrón o exón del propio gen. También se han encontrado silenciadores dentro de la región no traducida de 3 primos (3 'UTR) del ARNm. [5]

Tipos Editar

Actualmente, existen dos tipos principales de silenciadores en el ADN, que son el elemento silenciador clásico y el elemento regulador negativo no clásico (NRE). En los silenciadores clásicos, el gen es reprimido activamente por el elemento silenciador, principalmente al interferir con el ensamblaje del factor de transcripción general (GTF). [5] Las NRE reprimen pasivamente el gen, por lo general mediante la inhibición de otros elementos que están aguas arriba del gen. De los NRE, hay ciertos silenciadores que dependen de la orientación, lo que significa que el factor de unión se une en una dirección particular en relación con otras secuencias. Se entiende que los silenciadores dependientes del promotor son elementos silenciadores porque dependen de la posición y la orientación, pero también deben utilizar un factor específico del promotor. [5] Ha habido un descubrimiento reciente de elementos de respuesta del grupo Polycomb (PRE), que pueden permitir e inhibir la represión según la proteína unida a ella y la presencia de transcripción no codificante. [4]

Mecanismos Editar

Para los silenciadores clásicos, la vía de señalización es relativamente simple. Dado que la represión es activa, los elementos silenciadores se dirigen al ensamblaje de GTF, necesario para la transcripción del gen. Estos elementos silenciadores se encuentran en su mayoría aguas arriba del gen y pueden variar entre distancias cortas y largas. Para los silenciadores de largo alcance, se ha observado que el ADN formará un bucle para acercar el silenciador al promotor y extraer el ADN que interfiere. [4] Los silenciadores también se dirigen a sitios de helicasa en el ADN que son ricos en adenina y timina (AT) y propensos a desenrollar el ADN, lo que deja espacio para iniciar la transcripción. La actividad helicasa inhibida conduce a la inhibición de la transcripción. Esto se ve comúnmente en el promotor del gen de tirotropina-β humana. Las NRE pueden inducir una curvatura en la región promotora para bloquear interacciones, como se ve cuando una NRE se une a Yin-Yang 1 (YY1), [5] y también a señales reguladoras de flanco o regiones promotoras. Cuando la región silenciadora se encuentra dentro de un intrón, puede haber dos tipos de represiones. Primero, puede haber un bloqueo físico de un sitio de empalme. En segundo lugar, puede haber un doblez en el ADN que inhiba el procesamiento del ARN. [5]

Cuando se encuentra en el exón o en la región no traducida, el silenciador será principalmente clásico o dependiente de la posición. Sin embargo, estos silenciadores pueden realizar su actividad antes de la transcripción. [5] La mayoría de los silenciadores se expresan de forma constitutiva en organismos, y solo permiten la activación de un gen inhibiendo el silenciador o activando una región potenciadora. El mejor ejemplo de esto es el Factor Silenciador Neuronal-Restrictivo (NRSF) que es producido por el DESCANSAR gene. los DESCANSAR El gen produce NRSF para reprimir la transcripción de genes neuronales que son esenciales para la localización del tejido neuronal. Cuando un silenciador reprime DESCANSAR, NRSF también se inhibe, lo que permite la transcripción de genes neuronales. [5]

Similitudes con potenciadores Editar

Otro elemento regulador ubicado corriente arriba del gen es un potenciador. Los potenciadores funcionan como un interruptor de "encendido" en la expresión génica y activarán la región promotora de un gen en particular, mientras que los silenciadores actúan como el interruptor de "apagado". Aunque estos dos elementos reguladores funcionan entre sí, ambos tipos de secuencia afectan a la región promotora de formas muy similares. [4] Debido a que los silenciadores no se han identificado y analizado a fondo, la extensa investigación sobre los potenciadores ha ayudado a los biólogos a comprender la mecánica del silenciador. Los potenciadores se pueden encontrar en muchas de las mismas áreas en las que se encuentran los silenciadores, como corriente arriba del promotor por muchos pares de kilobase, o incluso corriente abajo dentro del intrón del gen. [4] El bucle de ADN también es una función modelo utilizada por los potenciadores para acortar la proximidad del promotor al potenciador. Los potenciadores también funcionan con factores de transcripción para iniciar la expresión, al igual que los silenciadores pueden hacerlo con los represores. [4]

Procariotas Editar

Existen varias diferencias en la regulación del control metabólico en eucariotas y procariotas. Los procariotas varían el número de enzimas específicas producidas en sus células para regular la expresión génica, que es un control metabólico lento, y también regulan las vías enzimáticas a través de mecanismos como la inhibición por retroalimentación y la regulación alostérica, que es un control metabólico rápido. [6] Los genes de los procariotas se agrupan basándose en funciones similares en unidades llamadas operones que consisten en un promotor y un operador. El operador es el sitio de unión para el represor y, por tanto, tiene una función equivalente a la región silenciadora en el ADN eucariota. Cuando una proteína represora se une al operador, la ARN polimerasa no puede unirse al promotor para iniciar la transcripción del operón.

Represión de la laca operón Editar

los laca El operón en el procariota E. coli consiste en genes que producen enzimas para descomponer la lactosa. Su operón es un ejemplo de silenciador procariota. Los tres genes funcionales de este operón son lacZ, lacY y lacA. [6] El gen represor, lacI, producirá la proteína represora LacI que se encuentra bajo regulación alostérica. Estos genes se activan por la presencia de lactosa en la célula que actúa como molécula efectora que se une a LacI. Cuando el represor se une a la lactosa, no se unirá al operador, lo que permite que la ARN polimerasa se una al promotor para iniciar la transcripción del operón. Cuando el sitio alostérico del represor no está unido a la lactosa, su sitio activo se unirá al operador para evitar que la ARN polimerasa transcriba los genes de la laca operón.

Eucariotas Editar

Los eucariotas tienen un genoma mucho más grande y, por lo tanto, tienen diferentes métodos de regulación génica que los procariotas. Todas las células de un organismo eucariota tienen el mismo ADN, pero se especifican mediante la expresión génica diferencial, un fenómeno conocido como totipotencia genética. [7] Sin embargo, para que una célula exprese los genes para su correcto funcionamiento, los genes deben estar estrechamente regulados para expresar las propiedades correctas. Los genes en eucariotas se controlan en los niveles transcripcional, postranscripcional, traduccional y postraduccional. [8] En el nivel transcripcional, la expresión génica se regula alterando las tasas de transcripción. Los genes que codifican proteínas incluyen exones que codificarán los polipéptidos, intrones que se eliminan del ARNm antes de la traducción de proteínas, un sitio de inicio de la transcripción en el que se une la ARN polimerasa y un promotor. [9]

Represión de la caja TATA Editar

Los genes eucariotas contienen un promotor cadena arriba y un promotor central también denominado promotor basal. Un promotor basal común es la secuencia TATAAAAAA conocida como caja TATA. La caja TATA es un complejo con varias proteínas diferentes, incluido el factor de transcripción II D (TFIID) que incluye la proteína de unión a TATA (TBP) que se une a la caja TATA junto con otras 13 proteínas que se unen a TBP. Las proteínas de unión a la caja TATA también incluyen el factor de transcripción II B (TFIIB) que se une a las polimerasas de ADN y ARN. [9]

Los silenciadores en eucariotas controlan la expresión génica a un nivel transcripcional en el que no se transcribe el ARNm. Estas secuencias de ADN pueden actuar como silenciadores o potenciadores en función del factor de transcripción que se une a la secuencia y la unión de esta secuencia evitará que los promotores, como la caja TATA, se una a la ARN polimerasa. [7] Una proteína represora puede tener regiones que se unen a la secuencia de ADN, así como regiones que se unen a los factores de transcripción ensamblados en el promotor del gen, lo que crearía un mecanismo de bucle cromosómico. [9] El bucle acerca a los silenciadores a los promotores para garantizar que los grupos de proteínas necesarios para la expresión génica óptima trabajen juntos.

Las mutaciones genéticas ocurren cuando se alteran las secuencias de nucleótidos en un organismo. Estas mutaciones conducen no solo a influencias fenotípicas observables en un individuo, sino también a alteraciones que son fenotípicamente indetectables. Las fuentes de estas mutaciones pueden ser errores durante la replicación, mutaciones espontáneas y mutágenos químicos y físicos (radiación ultravioleta y ionizante, calor). [10] Los silenciadores, que están codificados en el genoma, son susceptibles a tales alteraciones que, en muchos casos, pueden conducir a graves anomalías fenotípicas y funcionales. En términos generales, las mutaciones en elementos o regiones silenciadores podrían conducir a la inhibición de la acción del silenciador oa la represión persistente de un gen necesario. Esto puede conducir a la expresión o supresión de un fenotipo no deseado que puede afectar la funcionalidad normal de ciertos sistemas en el organismo. Entre los muchos elementos y proteínas silenciadores, REST / NSRF es un factor silenciador importante que tiene una variedad de impactos, no solo en los aspectos neuronales del desarrollo. De hecho, en muchos casos, REST / NSRF actúa junto con RE-1 / NRSE para reprimir e influir en las células no neuronales. [11] Sus efectos van desde ranas (Xenopus laevis) a los humanos, con innumerables efectos en el fenotipo y también en el desarrollo. En Xenopus laevis, El mal funcionamiento o daño de REST / NRSF se ha asociado con un patrón ectodérmico anormal durante el desarrollo y consecuencias significativas en el desarrollo del tubo neural, los ganglios craneales y el ojo. [12] En humanos, una deficiencia en el elemento silenciador REST / NSRF se ha correlacionado con la enfermedad de Huntington debido a la disminución en la transcripción de BDNF.

Además, los estudios en curso indican que NRSE está involucrado en la regulación del gen ANP, que cuando se sobreexpresa, puede conducir a hipertrofia ventricular. [13] Las mutaciones en los complejos del grupo Polycomb (PcG) también presentaron modificaciones significativas en los sistemas fisiológicos de los organismos. Por lo tanto, la modificación de los elementos y secuencias del silenciador puede resultar en cambios devastadores o imperceptibles.

DESCANSO / NRSF en Xenopus laevis Editar

Los efectos e influencias de RE1 / NRSE y REST / NRSF son significativos en células no neuronales que requieren la represión o silenciamiento de genes neuronales. Estos elementos silenciadores también regulan la expresión de genes que no inducen proteínas específicas de neuronas y los estudios han demostrado el gran impacto que estos factores tienen en los procesos celulares. En Xenopus laevis, la disfunción o mutación RE1 / NRSE y REST / NRSF demostraron un impacto significativo en el desarrollo del tubo neural, los ganglios craneales y el ojo. [12] Todas estas alteraciones pueden atribuirse a un patrón inadecuado del ectodermo durante el desarrollo de Xenopus. Por tanto, una mutación o alteración en la región de silenciamiento RE1 / NRSE o el factor silenciador REST / NRSF puede interrumpir la diferenciación y especificación adecuadas del dominio neuroepitelial y también obstaculizar la formación de piel o ectodermo. [12] La falta de estos factores resulta en una disminución de la producción de proteína morfogenética ósea (BMP), lo que se traduce en un desarrollo deficiente de la cresta neural. [12] Por lo tanto, los efectos de NRSE y NRSF son de fundamental importancia para la neurogénesis del embrión en desarrollo, y también en las primeras etapas del patrón ectodérmico. En última instancia, el funcionamiento inadecuado de estos factores puede resultar en un tubo neural aberrante, ganglios craneales y desarrollo ocular en Xenopus.

REST / NSRF y enfermedad de Huntington Editar

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo hereditario, cuyos síntomas surgen durante la edad adulta media del individuo. Los síntomas más notorios de esta enfermedad progresiva son las alteraciones cognitivas y motoras, así como las alteraciones del comportamiento. [14] Estas deficiencias pueden convertirse en demencia, corea y, finalmente, en la muerte. A nivel molecular, la EH es el resultado de una mutación en la proteína huntingtina (Htt). Más específicamente, hay una repetición anormal de una secuencia CAG hacia el extremo 5 'del gen, que luego conduce al desarrollo de un tramo de poliglutamina (polyQ) tóxico en la proteína. La proteína Htt mutada afecta las funciones neuronales adecuadas de un individuo al inhibir la acción de REST / NRSF.

REST / NRSF es un importante elemento silenciador que se une a regiones reguladoras para controlar la expresión de ciertas proteínas involucradas en funciones neurales. Las acciones mecánicas de la huntingtina aún no se comprenden completamente, pero existe una correlación entre Htt y REST / NRSF en el desarrollo de la EH. Al unirse al REST / NRSF, la proteína huntingtina mutada inhibe la acción del elemento silenciador y lo retiene en el citosol. Por tanto, REST / NRSF no puede entrar en el núcleo y unirse al elemento regulador RE-1 / NRSE de 21 pares de bases. Una represión adecuada de genes diana específicos es de fundamental importancia, ya que muchos están involucrados en el correcto desarrollo de receptores neuronales, neurotransmisores, proteínas de vesículas sinápticas y proteínas de canal. Una deficiencia en el desarrollo adecuado de estas proteínas puede causar las disfunciones neurales que se observan en la enfermedad de Huntington. Además de la falta de represión debido al REST / NRSF inactivo, la proteína huntingtina mutada también puede disminuir la transcripción del gen del factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF influye en la supervivencia y el desarrollo de las neuronas del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico. Esta represión anormal ocurre cuando la región RE1 / NRSE dentro de la región promotora del BDNF es activada por la unión de REST / NRSF, lo que conduce a la falta de transcripción del gen BDNF. [15] Por lo tanto, la represión anómala de la proteína BDNF sugiere un impacto significativo en la enfermedad de Huntington.

Investigación actual sobre REST / NRSF e hipertrofia ventricular en mamíferos Editar

REST / NRSF junto con RE1 / NRSE también actúa fuera del sistema nervioso como reguladores y represores. La investigación actual ha relacionado la actividad RE1 / NRSE con la regulación de la expresión del péptido natriurético auricular (ANP) gen. [13] Una región reguladora NRSE está presente en la región 3 'sin traducir del ANP gen y actúa como mediador para su adecuada expresión. La proteína codificada por el ANP El gen es importante durante el desarrollo embrionario para la maduración y el desarrollo de los miocitos cardíacos. Sin embargo, durante la primera infancia y durante la edad adulta, la expresión de ANP se suprime o se mantiene al mínimo en el ventrículo. Por tanto, una inducción anormal de la ANP El gen puede provocar hipertrofia ventricular y graves consecuencias cardíacas. Para mantener la represión del gen, NRSF (factor silenciador restrictivo de neuronas) o REST se une a la región NRSE en la región 3 'no traducida del ANP gene. Además, el complejo NRSF-NRSE recluta un correpresor transcripcional conocido como mSin3. [13] Esto conduce a la actividad de la histona desacetilasa en la región y la represión del gen. Por lo tanto, los estudios han revelado la correlación entre REST / NRSF y RE1 / NRSE en la regulación de la ANP expresión génica en miocitos ventriculares. Una mutación en NRSF o NRSE puede conducir a un desarrollo indeseable de miocitos ventriculares, debido a la falta de represión, que luego puede causar hipertrofia ventricular. La hipertrofia ventricular izquierda, por ejemplo, aumenta la posibilidad de muerte súbita de un individuo debido a una arritmia ventricular resultante del aumento de la masa ventricular. [16] Además de la influencia en el ANP gen, la secuencia NRSE regula otros genes embrionarios cardíacos, como el péptido natriurético cerebral BNP, la α-actina esquelética y la subunidad α3 de Na, K-ATPasa. [13] Por lo tanto, la actividad reguladora de NRSE y NRSF en mamíferos previene no solo disfunciones neuronales sino también anomalías fisiológicas y fenotípicas en otras regiones no neuronales del cuerpo.

Mutaciones en los elementos de respuesta del grupo polycomb (PRE) Editar

Los complejos reguladores del grupo Polycomb (PcG) son conocidos por su influencia en la regulación epigenética de las células madre, específicamente en las células madre hematopoyéticas. El Polycomb Repressive Complex 1 (PRC 1) está directamente involucrado en el proceso de hematopoyesis y funciona junto con, por ejemplo, el gen PcG “Bmi1”. Los estudios en ratones indican que los organismos con "Bmi1" mutado demuestran un funcionamiento mitocondrial deficiente y también obstaculizan la capacidad de las células hematopoyéticas para autorrenovarse. Asimismo, las mutaciones en los genes PRC2 se relacionaron con afecciones hematológicas como la leucemia linfoblástica aguda (LLA), que es una forma de leucemia. Por lo tanto, los genes y proteínas del grupo Polycomb están involucrados en el mantenimiento adecuado de la hematopoyesis en el cuerpo. [17]


Ver el vídeo: ENFERMEDAD DE HUNTINGTON - NUEVA CURA! (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Lindel

    Informativo e interesante. Pero, es difícil para mi cerebro percibir. ¿Me lo pareció a mí o a ti también? Le pido al autor que no se ofenda.

  2. Mirr

    Hmm ... incluso sucede.

  3. Ritchie

    Tratemos de ser razonables.

  4. Mubarak

    Pido disculpas, pero, en mi opinión, no tienes razón. Estoy seguro. Lo sugiero que debatir. Escríbeme en PM, nos comunicaremos.

  5. Faugul

    pensamiento muy util



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