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Encontrar el nivel de confianza de las asociaciones de enfermedades de miARN

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Soy un estudiante de pregrado en ingeniería informática y tengo un proyecto sobre bioinformática. De esta manera, necesito encontrar predicción (o asociación, no estoy seguro de la terminología correcta) confianza de las relaciones de enfermedades de miARN. Permítanme aclarar más mi pregunta con un ejemplo. Por ejemplo, en una de las bases de datos relacionadas con la bioinformática (HMDD) se dice que el miARN X está relacionado con la enfermedad Y. Quiero averiguar cuál es la confianza. Quiero decir, ¿estás 100% seguro de esa liberación? ¿Conoce alguna base de datos para tal fin? En HMDD solo puedo encontrar parejas de miARN - nombre de la enfermedad, no proporciona ninguna estadística.


Puede comenzar estudiando cómo un miARN regula el funcionamiento de un gen. básicamente se une a 3'UTR y 5'UTR de un ARNm y restringe su traducción. Habrá genes asociados con la enfermedad de su interés, averigüe los miARN relacionados con esos genes. Puede usar datos de microarreglos para descubrir los genes regulados al alza. Target scan humano, miRDB, son varias bases de datos para recuperar los miARN relacionados con los genes. El nivel de confianza para descubrir la asociación de ciertos miARN con la enfermedad nunca puede ser del 100%. pero se puede establecer una relación simplemente viendo la complementariedad entre el miRNA y el mRNA expresado durante el estado de enfermedad.


MiARN

Perfiles de miARN

Los procedimientos de los kits para el aislamiento de miRNA son similares en formato a los kits utilizados para el aislamiento de especies de RNA celulares más grandes. Estos procedimientos a menudo contienen tampones de lisis a base de isotiocianato de guanidinio y cloroformo para la separación de fases. Funcionan atrapando el ARN en columnas de centrifugación que consisten en perlas de sílice o filtros de fibra de vidrio, seguido de elución en un volumen mínimo. En los casos en los que se desean exosomas (y el ARN que transportan), los kits suelen tener un paso adicional que enriquece los ácidos nucleicos unidos a vesículas secándolos de la mayoría de los componentes del plasma sanguíneo antes de lisarlos. Cuando se extrae de la sangre, es importante evitar el anticoagulante heparina, que se encuentra comúnmente en los tubos de extracción de sangre utilizados por los flebotomistas, porque el paso de la transcriptasa inversa puede verse comprometido si la muestra se contamina con heparina.

Vale la pena señalar que la retención de ARN pequeños, incluido el miARN, depende en gran medida del etanol. Se necesita un mínimo de etanol al 50% para retener moléculas de menos de 200 nts en la columna, mientras que estos ARN pequeños eluyen fácilmente a una concentración de etanol del 35% o menos. En términos de una aplicación práctica, la subpoblación de ARN a purificar depende en gran medida de la concentración de alcohol en los tampones de lavado. Para proporcionar al investigador la mayor latitud, algunos productos de aislamiento de ARN presentan un sistema de dos columnas a través del cual los ARN más grandes se pueden purificar independientemente de los ARN más pequeños de la misma fuente biológica. Otros productos más se basan en la separación de perlas magnéticas, la unión y elución dependen del pH. Las mejoras pueden incluir tampones de elución y lavado alterados, así como el uso de columnas de tipo fraccionamiento o dispositivos diseñados específicamente para evitar el flujo de ARN pequeño.

Los miARN purificados se pueden perfilar de varias formas, incluido el análisis de matriz, qPCR y RNA-seq, e incluso análisis Northern modificado utilizando un gel de poliacrilamida rígido. En términos de ensayo, qPCR es la técnica más sensible para perfilar miARN. Un método popular para perfilar rápidamente la expresión de miARN es el uso de placas de PCR que están precargadas con cebadores para el ensayo de miARN específicos (por ejemplo, Profiler miRNome Arrays Qiagen). Se agrega una mezcla de reacción de PCR a los pocillos de una placa seguida de PCR en tiempo real. Hay varios formatos disponibles que se adaptan a diferentes plataformas de termocicladores. Una de las principales ventajas de este enfoque es que los cebadores se han optimizado y validado para esta aplicación precisa. Al igual que con los microarrays tradicionales, las placas preparadas con miARN también son temáticas, ejemplos de las cuales incluyen varios tipos de cáncer, células madre, diabetes, apoptosis, diferenciación celular, miARN supresores de tumores y muchos otros.

Dos sugerencias adicionales: primero, otra estrategia que vale la pena para perfilar miRNA es realizar un pull-down del complejo Argonaute para descubrir qué tipos de áreas de miRNA asociadas con ellos, segundo, dado que el procesamiento de Drosha es un requisito previo para la exportación de pre-miRNA, eliminar a Drosha lo hará provocan la acumulación de grandes cantidades de pri-miRNA sin procesar en el núcleo. Para los laboratorios que deseen subirse al tren de los miARN, varias empresas ofrecen servicios de subcontratación para la elaboración de perfiles de miARN: usted envía su muestra y ellos informan qué miARN se expresan. Al igual que con la subcontratación de la secuenciación de ADN cuando un laboratorio no tiene esa capacidad, esta es una excelente manera de obtener una gran cantidad de datos rápidamente y agregar otra dimensión a la empresa de investigación de uno.

Un siguiente paso lógico en la caracterización de la expresión de miARN es la implementación de estudios de análisis funcional pertenecientes a una o más especies de miARN, cuya expresión se encuentra modulada. Este tipo de estudios no difieren notablemente de las estrategias que se han utilizado para caracterizar otros genes. Incluyen inhibición o regulación negativa de genes para descubrir consecuencias de pérdida de función, inducción o regulación positiva de genes para descubrir consecuencias de ganancia de función, o influir en otros elementos en una vía de expresión para descubrir las implicaciones para la expresión natural de los miARN de interés.


Fondo

Los microARN son de pequeña longitud (

22nt) ARN no codificantes que inhiben la expresión de un ARNm diana al unirse a su 3'-UTR a través del emparejamiento de bases complementarias [1] y, por lo tanto, estos miARN actúan como reguladores negativos de la expresión génica [2-4]. Un miARN maduro regula la expresión génica postranscripcional al dirigirse a ciertos ARNm, después de lo cual, modula múltiples vías de señalización, procesos biológicos y patofisiologías. Sin embargo, también se ha evidenciado que en algunos casos, los miARN actúan como reguladores positivos de la expresión génica [5, 6]. Por lo tanto, el análisis y la exploración en profundidad del mecanismo preciso a través del cual el mecanismo regulador de miARN ejerce su funcionalidad es crucial. La identificación y predicción de miARN y asociaciones de enfermedades se ha investigado ampliamente en los últimos años [7-10]. Sin embargo, los mecanismos precisos de los miARN que regulan las enfermedades aún no están claros. Una parte importante del problema persiste porque aproximadamente el 60% de las bases moleculares de las enfermedades aún se desconocen [11]. Además, los modelos para predecir o determinar asociaciones de miARN-enfermedad con alta precisión son muy pocos [12]. Por lo tanto, la recopilación de pruebas valiosas con respecto a la identificación de los miARN que influyen en las enfermedades humanas se ha convertido en un interés generalizado en el campo de la investigación biomédica con un futuro orientado hacia la mejora de la medicina humana [13]. En este artículo, investigamos la red de enfermedades de miARN desde una perspectiva teórica de gráficos y diseñamos modelos científicos de redes de análisis basados ​​en motivos y coincidencia ponderada máxima, para priorizar los candidatos a enfermedades en una red de enfermedades de miARN. Este trabajo también presenta una herramienta, DISMIRA que puede realizar estos análisis y mostrar la visualización en red de los resultados, proporcionando así una idea de la naturaleza de la red entre los miARN y sus enfermedades asociadas.

Base de datos de enfermedades de miARN - miRegulome

Para facilitar esto, una base de datos interna, miRegulome (disponible gratuitamente en [14]). Esta base de datos proporciona detalles sustanciales sobre todos los módulos reguladores de un miARN seleccionado de la literatura indexada de PubMed. Contiene los reguladores ascendentes y las sustancias químicas que regulan un miRNA, los objetivos descendentes de un miRNA, vías reguladas por miRNA, funciones y enfermedades junto con sus ID de PubMed asociados. Actualmente, miRegulome contiene información relativa a 613 miARN, 156 enfermedades, 305 vías y 96 sustancias químicas. Estos datos han sido seleccionados de 3298 ID de PubMed. miRegulome actualmente tiene 3751 asociaciones únicas de enfermedades de miARN con ID de PubMed de apoyo.

El trabajo presentado en esta investigación utiliza los datos recopilados en miRegulome base de datos.

Redes complejas

La identificación de asociaciones entre miARN y enfermedades a través de métodos de laboratorio experimentales requiere mucho tiempo y es costosa [7]. Por lo tanto, se ha dedicado un gran interés a encontrar asociaciones subyacentes importantes a través de varios modelos computacionales.

Una red de miARN y enfermedades subyacentes a TF y genes diana es una red muy densa y, por lo tanto, plantea un problema de red muy complejo. Las redes complejas ofrecen una perspectiva única para explorar las relaciones entre entidades homogéneas y heterogéneas. Estas entidades pueden ser moléculas biológicas, enfermedades, genes, etc. Por lo tanto, el concepto teórico de grafos es muy apto para modelar y extraer importantes asociaciones entre miARN y enfermedades. En nuestra investigación, casi todas las redes de enfermedades de miARN observadas, como miRegulome, mir2Disease [15], la red de asociación de miARN-enfermedad (MDAN) [1] y la base de datos de enfermedades de microARN humano (HMDD) [16] están libres de escala, lo que significa que pocos nodos, es decir, miARN tienen el mayor impacto en otros nodos, por lo que actúan como centros. Por lo tanto, una red de miARN-enfermedad sigue las características topológicas de las redes sin escala. Por ejemplo La Figura 1 muestra una red libre de escala de la red de asociación de miARN-enfermedad de HMDD. Más detalles sobre las métricas topológicas de la naturaleza libre de escala de estas redes de enfermedades de miARN se elaboran en la Sección Análisis basado en motivos.

Red de asociaciones de miARN-enfermedades en HMDD. Los círculos azules representan miARN y los triángulos rojos representan enfermedades.

Literatura

Ha habido muchos enfoques para predecir y determinar asociaciones entre miARN y enfermedades. Uno de esos trabajos preliminares en el desarrollo de modelos de predicción de enfermedades por miARN demuestra que los miARN relacionados con las mismas enfermedades tienden a trabajar juntos como grupos de miARN [15]. Ésta es una observación significativa. Requiere que cualquier modelo de asociación / predicción de miARN-enfermedad que pretenda ser efectivo considere esta naturaleza dinámica de miARN. Jiang, et al., 2010 [9] utiliza el mismo enfoque y además deriva una similitud funcional entre los miR-NA relacionados con la enfermedad y las similitudes fenotípicas para obtener una puntuación que evalúa la probabilidad de asociación de un miARN y la enfermedad. Jiang, et al., 2010 [17] utiliza las asociaciones de genes de enfermedad para desarrollar un N aïve - Bayes modelo, que prioriza los miARN candidatos en función de su distribución genómica. Este modelo se basa en gran medida en las asociaciones entre la enfermedad de genes y las interacciones de miARN y la diana. Sin embargo, ambos modelos tienen altos falsos positivos y altos falsos negativos en sus predicciones [1]. Sin embargo, esta limitación se abordó [7] mediante el entrenamiento de un clasificador de máquina de vectores de soporte basado en el conjunto de características de entrada extraídas de asociaciones predichas de falsos positivos y falsos negativos. Como lo demostraron Lu, et al., 2008 [16], las familias de conjuntos de miARN tienden a trabajar en estrecha colaboración con ciertas enfermedades. Por tanto, las enfermedades tienden implícitamente a afectar también el funcionamiento de otras enfermedades. Esto también se ha investigado [18], donde específicamente los miARN de cáncer de próstata y de cáncer no prostático se distinguen por el uso de características topológicas. Aquí, se realizó una priorización de la enfermedad candidata utilizando un método centrado en la red. Aparte de utilizar información de genes de enfermedades, pocos modelos han utilizado la suposición de que los loci de miARN y los loci de enfermedad de la herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) pueden contener superposiciones significativas [19]. Esta puntuación de significación se calcula y se utiliza para identificar posibles asociaciones entre miARN y enfermedades OMIM. Chen, et al., 2012 [1] utiliza una medida de similitud de red global en comparación con la información de la red local para implementar una caminata aleatoria en una red de miARN funcionalmente similar, que prioriza los miARN candidatos para enfermedades específicas. Xuan, et al., 2013 [8] improvisa el enfoque estimado de la funcionalidad del miARN agregando información sobre la similitud del fenotipo de la enfermedad y el contenido de los términos de la enfermedad al método existente. Esto se usa para asignar peso a las asociaciones de miARN-enfermedad y un peso k-Se implementa el método de predicción basado en vecinos más similar. La similitud de red global también se usa en los métodos de inferencia presentados [10], donde además de las inferencias de similitud de miARN y de similitud de fenotipo, se usa un modelo de inferencia basado en redes. En este modelo [10], los miARN relacionados con miARN consultados se clasifican y se asocian con fenotipos de enfermedad clasificados asociados con el fenotipo diana, por lo que se basan en asociaciones conocidas de gen-fenotipo. La teoría de grafos se ha utilizado ampliamente para modelar y analizar tales redes biológicas [16] y, en especial, el modelado de grafos bipartito se ha utilizado para modelar la red de miARN-enfermedad [1, 10, 12, 16]. Recientemente, Chen, et al., 2014 [20] ha intentado superar las limitaciones planteadas a través de varios trabajos previos, mediante el desarrollo de un algoritmo de mínimos cuadrados regularizados para la asociación de miARN-enfermedad (RLSMDA). Modelos anteriores como el de Chen, et al., 2012 [1] que, aunque demuestran una alta precisión en la predicción basada en sus estudios de casos y validación cruzada, no pueden funcionar en escenarios donde las asociaciones entre las enfermedades y los miARN son desconocidas y, por lo tanto, no pueden predecir nuevos asociaciones de miARN-enfermedades. Chen y Zhang [10] abordaron esto en su trabajo, que podría predecir nuevas asociaciones entre enfermedades y miARN, sin conocimiento previo de su asociación. Sin embargo, su desempeño fue inferior al de Chen, et al. [1] basado en resultados de validación cruzada [20]. El trabajo presentado por Chen, et al. [20] utiliza la similitud funcional de miARN y la similitud funcional de la enfermedad [21] y diseña una formulación de optimización para generar una función de clasificación continua que calcula la puntuación de probabilidad de cada miARN para una enfermedad determinada [20]. Utilizando la teoría de grafos, también se han utilizado algunos algoritmos de predicción basados ​​en inferencias de red, como en [22]. En este caso, tres redes: factores ambientales (EF) -miARN, EF-enfermedad y miARN-enfermedad se modelaron en redes bipartitas y tres métodos, es decir, algoritmo de inferencia basada en red (NFI) [23], modelo de inferencia basado en similitud de estructura EF y se utilizaron modelos de inferencia basados ​​en similitud de fenotipo de enfermedad para generar un modelo de asociación EF-miARN-enfermedad que se valida mediante una validación cruzada de 10 veces. Los estudios de casos presentados muestran resultados impresionantes. Sin embargo, este trabajo también puede predecir asociaciones entre EF-miRNA-enfermedad que se conocían anteriormente y no predice nuevas asociaciones [22]. Nuestro trabajo no presenta predicciones de enfermedades por miARN, sino que realiza un emparejamiento máximo en un conjunto de miARN y enfermedades para determinar y priorizar las enfermedades con mayor impacto acumulativo. Por lo tanto, las enfermedades resultantes, cada una de ellas tiene literatura PubMed válida que la respalda y, por lo tanto, una asociación precisa con miARN. Esto le da al usuario total confianza en los resultados que se le proporcionan. Además, todas las demás herramientas anteriores son modelos de predicción, prediciendo a Borde / asociación de miARN-enfermedad. Estos modelos no producen asociaciones entre un conjunto de miARN en un conjunto de enfermedades, por lo que no exploran la dinámica general de la interacción multinivel de una red de miARN-enfermedad. Nuestro modelo, que actúa como una extensión del cuerpo de trabajo existente en este campo, trabaja en un conjunto de miARN y produce un resultado de un conjunto de enfermedades asociadas, teniendo en cuenta el impacto y la asociación de cada miARN en el conjunto con cada enfermedad. en el set.

Utilizando el modelo de red teórico de gráficos, en este trabajo nuestro objetivo es encontrar las enfermedades más afectadas por la acción / altercado de miARN específicos. Aquí, presentamos un modelo que determina un conjunto priorizado de enfermedades que están definitivamente influenciadas sobre la acción acumulativa / altercado de miARN específicos. Estas asociaciones se determinan mediante un proceso de canalización de aplicación del algoritmo de coincidencia máxima ponderada máxima al modelo de red en la Sección Modelo de inferencia de coincidencia ponderada máxima, calculando los pesos acumulados por enfermedad en la Sección Priorización de candidatos a enfermedad, y aplicando el esquema de clasificación de enfermedades en la Sección Esquema de clasificación de enfermedades. Se ha presentado una versión preliminar de este trabajo [24]. Además, ninguno de los trabajos anteriores ha presentado ningún trabajo sobre el análisis de motivos de las redes de enfermedades de miARN. En este artículo, analizamos las características topológicas de varias redes de miARN-enfermedades, especialmente los motivos en estas redes y también el impacto acumulativo de un conjunto de miARN en un conjunto de enfermedades. Los análisis basados ​​en motivos se presentan en la Sección Análisis basado en motivos. La visualización de estos resultados y su perspectiva topológica se elabora en la Sección Visualización.


Fondo

El concepto de difusión de información en una red se ha implementado ampliamente en el campo de la teoría de redes sociales para estudiar la difusión de ideas, rumores y adopción de productos entre los individuos de la red a través de la red. boca a boca efecto 28,29,30. Básicamente, existen dos modelos fundamentales de propagación de información en las redes sociales: umbral lineal (LT) y cascada independiente (IC) modelo. Cualquier otro modelo propuesto en la literatura es un derivado de estos modelos canónicos. Si bien este concepto se ha aplicado en el campo de la sociología para estudiar los diversos fenómenos conductuales, como la difusión de un nuevo concepto 31, también se ha ampliado para comprender la dinámica de propagación de enfermedades 32,33,34. Sin embargo, nunca antes se había intentado comprender la difusión de la influencia en una red compleja de miARN y es un desafío debido a la naturaleza de múltiples niveles de las interacciones. En este trabajo, considerando que los miARN de enfermedades similares tienden a actuar de manera cooperativa 24, nos enfocamos en la naturaleza social de miARN relacionados con una clase de enfermedades. Implementamos un modelo de difusión de información, a través del cual se analiza y cuantifica la influencia de un miARN en sus miARN vecinos.La influencia social puede afectar a una serie de comportamientos en las redes como la difusión de información / influencia, la comunicación y, en este caso, incluso la mutación. Tanto en el LT y IC modelo, los nodos (es decir, los miARN) en la red pueden estar en uno de los dos estados: activo o inactivo. Los nodos activados difunden su influencia activando sus nodos inactivos vecinos en función de un determinado criterio o efecto. Garnovetter et al. 35 propuso el LT modelo aplicando un umbral específico en cada uno de los nodos de la red. Allí, cada nodo es activado solo por su vecino (s) dependiendo del peso acumulativo de los bordes entrantes al nodo. El nodo se vuelve activo cuando la suma acumulada del peso de los bordes entrantes de un nodo vecino activo cruza su valor umbral. Una vez activado, el nodo permanece activo e intenta activar a su vecino, propagando así su influencia. Por el contrario, el IC El modelo utiliza la probabilidad de borde para determinar la difusión de información. En este modelo, un nodo activo tiene una sola oportunidad para activar a sus vecinos. Los pesos de los bordes representan la probabilidad de activación o la probabilidad de que la información se propague entre dos nodos. Por lo tanto, tras la activación, es probable que un vecino activo elija un vecino con el peso de borde más alto para activar a continuación.

La red de interacción miARN-miARN en DMINLos s utilizados en este estudio tienen puntuaciones de probabilidad como pesos de borde. Estos puntajes actúan como probabilidades de activación. Utilizando el IC En el modelo, tras la activación de un determinado miARN, basado en los pesos de los bordes entre sus vecinos, podemos determinar el siguiente miARN que es probable que se active. En este contexto, la activación implica tener un efecto causal en el nivel de expresión de otro miARN. Este efecto puede ser directo (cuando un miARN controla directamente la expresión de otro) o indirecto (cuando dicha regulación puede deberse a genes / proteínas intermedios que regulan estos miARN). Siguiendo este patrón, se puede detectar el flujo de información o la propagación de la influencia a través de los miARN. Por lo tanto, se puede identificar y estudiar el patrón de influencia a través de los miARN en una enfermedad. Además, integramos diferentes DMINs pertenecientes al mismo perfil de categoría (por ejemplo, "cánceres gastrointestinales") y detectan la propagación de la influencia entre las redes de interacción miARN-miARN pertenecientes a este perfil. Posteriormente, determinamos los miARN clave que juegan un papel influyente entre todas las enfermedades dentro de un perfil determinado.


MiARN circulantes como posibles biomarcadores en enfermedades cardiovasculares

Debido a su robusta estabilidad y razonable facilidad de detección en el torrente sanguíneo, los miARN circulantes están emergiendo como atractivos biomarcadores de diagnóstico candidatos en una amplia gama de enfermedades cardiovasculares (Tabla 1). De estos miARN circulantes, los miARN enriquecidos en corazón, como miR-1, miR-133, miR-208 y miR-499, se han convertido en los miARN más investigados, en particular para el diagnóstico de síndrome coronario agudo (SCA) y agudo. infarto de miocardio (IAM), en comparación con los marcadores convencionales de daño miocárdico como la creatina quinasa (CK) o la troponina cardíaca [10, 53]. Por ejemplo, el miR-208a específico para el corazón, que se expresa exclusivamente en el corazón, se informó como un miARN candidato atractivo observado de forma constante en un modelo de lesión miocárdica de rata [54] y en un estudio de casos de IAM en humanos [55]. Sin embargo, la caracterización de un solo miARN como un biomarcador cardíaco confiable puede ser un desafío, por ejemplo, en otros estudios, la concentración plasmática de miR-208a era demasiado baja para ser detectada al inicio o después de una lesión miocárdica [53, 56, 57]. Además, en los estudios recientes a gran escala realizados en pacientes con sospecha de SCA, la precisión diagnóstica del uso de miARN únicos para detectar IM fue menor que la de la troponina T cardíaca [58, 59]. Por el contrario, se ha informado que el uso de un panel de múltiples miARN o una combinación de miARN con troponina cardíaca mejora el poder discriminatorio en el diagnóstico de SCA [60, 61]. La cinética de liberación de estos miARN también puede permitir el diagnóstico temprano de IAM en comparación con los biomarcadores tradicionales. Recientemente, Libetrau et al. [62] demostraron que miR-1 y miR-133a séricos se liberan dentro de los 15 minutos posteriores a la inducción del IAM en pacientes con miocardiopatía hipertrófica que se sometieron a ablación transcoronaria por hipertrofia septal. Estos hallazgos son consistentes con otros estudios que informan sobre la liberación de miARN específicos para el corazón antes de la CK o la troponina después de un ejercicio aeróbico prolongado (es decir., carrera de maratón) [63]. Juntos, estos datos sugieren la utilidad de los miARN cardíacos circulantes en el diagnóstico temprano de IAM y lesión miocárdica. Finalmente, para confirmar la fuente de liberación de miARN del tejido cardíaco, De Rosa et al. [64] demostraron la presencia de un gradiente de concentración transcoronario de miARN enriquecidos en el corazón proporcional al grado de lesión miocárdica en el SCA, lo que indica que el miocardio dañado era la fuente probable de miARN liberados. Gidl & # x000f6f y col. [58] también apoyó esta idea al demostrar la presencia de miR-208b y miR-499-5p en el seno coronario inmediatamente después, pero no antes, de la cardioplejía en pacientes sometidos a cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria. Estos hallazgos sugirieron que esos miARN se liberan del miocardio lesionado. Sin embargo, todavía no está claro si estos miARN liberados son solo un subproducto del miocardio dañado o si tienen funciones adicionales como mensajeros intercelulares.

Tabla 1

MiARN circulantes como biomarcadores de diagnóstico de enfermedades cardiovasculares

Circulante
miARN
Expresión en enfermedad cardiovascularReferencias
miR-1Regulación al alza en AMI[91, 125, 126]
Regulación al alza en ACS[60]
miR-16Regulación descendente en CAD[127]
miR-17Regulación descendente en CAD[128]
miR-19aRegulación al alza en AMI[129]
miR-21Regulación al alza en NSTEMI en ancianos[130]
Regulación al alza en ACS[60]
miR-22Regulación al alza en HF[131]
miR-23bRegulación al alza en PH[74]
miR-26aRegulación a la baja en PAH[77]
miR-30aRegulación al alza en AMI[132]
miR-30bRegulación descendente en HF frente a no HF
disnea o control
[66]
miR-31Regulación descendente en CAD[127]
miR-92aRegulación descendente en CAD[128]
miR-92bRegulación al alza en HF[131]
miR-103Regulación descendente en HF frente a no HF
disnea o control
[66]
miR-122Regulación a la baja en AMI[53]
miR-125bRegulación a la baja en AMI[133]
miR-126Regulación a la baja en AMI[126]
Regulación descendente en CAD[128]
miR-130aRegulación al alza en PH[74]
miR-132Regulación a la baja en UA[61]
miR-133aRegulación al alza en AMI[53, 134]
Regulación al alza en ACS[57, 64]
Regulación al alza en CAD[134]
miR-133bRegulación al alza en AMI[53]
miR-134Regulación al alza en AMI[135]
Regulación al alza en APE frente a no APE o
control
[78]
miR-142-3pRegulación descendente en HF frente a no HF
disnea o control
[66]
miR-145Regulación descendente en CAD[127, 128]
miR-150Regulación a la baja en UA[61]
Regulación a la baja en PAH[73]
Regulación a la baja en la fibrilación auricular[80]
miR-155Regulación descendente en CAD[128]
miR-181aRegulación descendente en CAD[127]
miR-186Regulación al alza en UA[61]
miR-191Regulación al alza en PH[74]
miR-195Regulación al alza en AMI[132]
miR-208aRegulación al alza en AMI[55]
Regulación al alza en ACS[64]
miR-208bRegulación al alza en AMI[10, 58-60,
136]
miR-320aRegulación al alza en AMI[59]
Regulación al alza en HF[131]
miR-320bRegulación a la baja en AMI[133]
miR-323-3pRegulación al alza en ACS[87]
miR-328Regulación al alza en AMI[135]
miR-342-3pRegulación descendente en HF frente a no HF
disnea o control
[66]
miR-375Regulación a la baja en AMI[53]
miR-423-5pRegulación al alza en la disnea con insuficiencia cardíaca frente a la disnea sin insuficiencia cardíaca
o controlar
[65]
Regulación al alza en HF[131]
miR-433Regulación al alza en CAD[137]
miR-451Regulación descendente en PH[74]
miR-485-3pRegulación al alza en CAD[137]
miR-499Regulación al alza en AMI[10, 53, 58, 59,
136]
Regulación al alza en NSTEMI en ancianos[130]
Regulación al alza en ACS[60, 64]
Regulación al alza en HF[136]
miR-1246Regulación descendente en PH[74]
let-7bRegulación a la baja en AMI[132]
Regulación a la baja en HPTEC[79]

SCA, síndrome coronario agudo IAM, infarto agudo de miocardio EAP, embolia pulmonar aguda EAC, enfermedad arterial coronaria HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica IC, insuficiencia cardiaca IAMSEST, PAH infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, hipertensión arterial pulmonar PH, hipertensión pulmonar UA , angina inestable.

Además del diagnóstico de enfermedad arterial coronaria, se ha informado que las alteraciones en la expresión de varios miARN circulantes, incluido el miR-423-5p, discriminan la insuficiencia cardíaca (IC) de la disnea de diferentes etiologías [65, 66]. En particular, el miR-423-5p circulante no fue útil para identificar a los pacientes con IC derecha [67], lo que sugiere que quizás cualquier mecanismo regulador dependiente de miRNA para la IC derecha probablemente difiera de los de la IC izquierda. Los miARN circulantes han comenzado a evaluarse en pacientes con IC con fracción de eyección (FE) conservada [68, 69]. Aunque ningún miARN fue mejor que el péptido natriurético B (BNP) para discriminar la HF con EF preservada de la HF con EF reducida, la evaluación de múltiples miARN plasmáticos o la combinación de miARN con BNP mejoró significativamente el poder discriminativo en comparación con el BNP solo. Recientemente, se han evaluado los miARN circulantes en la respuesta al tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca terminal. Akat y col. [70] demostraron que los niveles aumentados de ciertos myomiR, como miR-208a, miR-208b, miR-499 y miR-1, se revertieron casi por completo después del inicio de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (DAVI) en la IC avanzada, lo que sugiere la utilidad de estos myomiRs como biomarcadores que monitorean la lesión cardíaca. Morley-Smith y col. [71] también encontró que miR-1202 era útil para discriminar entre buena y mala respuesta a la colocación del DAVI. Además, se observó una expresión diferencial de ciertos miARN en el rechazo de aloinjertos, lo que sugiere su utilidad potencial para controlar el progreso después del trasplante de corazón [72].

También se han estudiado a este respecto otras enfermedades vasculares como la hipertensión pulmonar. Rhodes y col. informaron de que los niveles circulantes de miR-150 se redujeron en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), y los niveles plasmáticos reducidos de miR-150 se asociaron con una supervivencia deficiente en estos pacientes [73]. Wei y col. [74] demostraron que un cierto conjunto de miARN circulantes estaban desregulados en pacientes con hipertensión pulmonar (HP) y eran proporcionales al grado de HP determinado por la presión arterial pulmonar media. Se ha informado que otros miARN, como la familia miR-130/301 [75] y miR-210 [76], que tienen acciones causales conocidas en la patogenia de la HP, están elevados en la circulación pulmonar de los pacientes con HP. También se ha identificado que el miR-26a circulante está reducido en la HAP y está directamente relacionado con la gravedad funcional de esta enfermedad [77]. Se ha informado de expresión diferencial de miARN plasmáticos en la embolia pulmonar aguda [78] y la HP tromboembólica crónica [79].

La presencia de arritmias como la fibrilación auricular (FA) se ha asociado con alteraciones de los miARN circulantes. Liu y col. [80] informaron que los niveles plasmáticos de miR-150 eran significativamente más bajos en pacientes con FA en comparación con los controles sanos. Estos hallazgos fueron validados de forma independiente en una población más grande por McManus et al. [81]. Curiosamente, en este estudio, los niveles de miR-21 y miR-150 fueron más bajos en la FA persistente que en la paroxística y aumentaron después de la ablación con catéter de la FA [81]. Además, se han realizado varios intentos para crear firmas de miARN utilizando miARN circulantes para diversas enfermedades cardiovasculares, incluida la arteriopatía periférica [82] o las cardiopatías congénitas, como la comunicación interventricular [83].

Además de sus funciones como biomarcadores de diagnóstico putativos, el valor pronóstico de los miARN circulantes en la enfermedad cardiovascular también se ha investigado con una utilidad mixta (Tabla 2). Se ha demostrado que los niveles circulantes de miR-133a y miR-208b se relacionaron con la mortalidad por todas las causas a los 6 meses en pacientes con SCA [84]. Sin embargo, ambos miARN agregaron poco valor pronóstico incremental a la troponina de alta sensibilidad. De acuerdo con este resultado, Eitel et al. [85] también informaron que la concentración circulante de miR-133a no podía predecir de forma independiente eventos cardiovasculares en pacientes con IM con elevación del segmento ST después de ajustar los marcadores tradicionales. La asociación de niveles aumentados de miR-208b y miR-499-5p con un mayor riesgo de mortalidad o IC en pacientes con IM se perdió después del ajuste de la troponina T [58]. Por otro lado, se informó que la baja concentración de miR-150 circulante predice la remodelación del VI después de un IAM y superó al proBNP N-terminal en este sentido [86]. Pilbrow y col. [87] informó que niveles más bajos de miR-652 pueden predecir de forma independiente la insuficiencia cardíaca después de un IAM. Además, el uso de un panel de múltiples miARN o una combinación de miARN con marcadores de pronóstico existentes como el BNP o la troponina cardíaca pareció mejorar la estratificación del riesgo en este contexto [87-89].

Tabla 2

MiARN circulantes como biomarcadores de pronóstico de enfermedad cardiovascular

Circulante
miARN
Parámetro de resultadoExpresión
asociado con
resultado mediocre
Referencias
miR-10Rechazo de aloinjerto después del corazón
trasplante
Abajo-
regulación
[72]
miR-16Contractilidad del VI a los 6 meses
post-infarto de miocardio
Regulación[88]
miR-27aContractilidad del VI a los 6 meses
post-infarto de miocardio
Regulación[88]
miR-29aLVEDV a los 90 días posteriores al infarto de miocardioRegulación[138]
miR-31Rechazo de aloinjerto después del corazón
trasplante
Regulación[72]
miR-34aHF dentro de 1 año después del infarto de miocardioRegulación[139]
Mortalidad o IC a los 6 meses
post-infarto de miocardio
Regulación[89]
LVEDD 1 año después del IMRegulación[139]
LVEDV a los 6 meses posteriores al infarto de miocardioRegulación[89]
miR-92aRechazo de aloinjerto después del corazón
trasplante
Regulación[72]
miR-101Contractilidad del VI a los 6 meses
post-infarto de miocardio
Regulación descendente[88]
miR-126Incidente de infarto de miocardio dentro de los 10 añosRegulación[140]
miR-133aMortalidad por todas las causas en 6
meses después de ACS
Regulación[84]
MACE dentro de los 6 meses posteriores al infarto de miocardioRegulación[85]
miR-133bLesión miocárdica temprana y
recuperación después del corazón
trasplante
Regulación[141]
miR-134Muerte cardíaca o IC en 6
meses después del infarto de miocardio
Regulación[135]
miR-150LVEDV post-MIAbajo-
regulación
[86]
Contractilidad del VI a los 6 meses
post-infarto de miocardio
Abajo-
regulación
[88]
Supervivencia en PAHAbajo-
regulación
[73]
miR-155Muerte cardíaca dentro de 1 año
post-infarto de miocardio
Regulación[142]
Rechazo de aloinjerto después del corazón
trasplante
Regulación[72]
miR-192HF dentro de 1 año después del infarto de miocardioRegulación[139]
miR-194HF dentro de 1 año después del infarto de miocardioRegulación[139]
LVEDD 1 año después del IMRegulación[139]
miR-197Incidente de infarto de miocardio dentro de los 10 añosAbajo-
regulación
[140]
miR-208bMortalidad o IC a los 30 días
post-infarto de miocardio
Regulación[58]
Mortalidad o IC a los 6 meses
post-infarto de miocardio
Regulación[89]
LVEDV a los 6 meses posteriores al infarto de miocardioRegulación[89]
Mortalidad por todas las causas en 6
meses después de ACS
Regulación[84]
miR-223Incidente de infarto de miocardio dentro de los 10 añosAbajo-
regulación
[140]
miR-328Muerte cardíaca o IC en 6
meses después del infarto de miocardio
Regulación[135]
miR-380 *Muerte cardíaca dentro de 1 año
post-infarto de miocardio
Regulación[142]
miR-499-5pMortalidad o IC a los 30 días
post-infarto de miocardio
Regulación[58]
miR-652Readmisión por IC post-SCAAbajo-
regulación
[87]
miR-1202Respuesta a la terapia con DAVIRegulación[71]

SCA, síndrome coronario agudo IC, insuficiencia cardíaca LV, LVAD del ventrículo izquierdo, dispositivo de asistencia ventricular izquierda LVEDD, LVEDV de dimensión telediastólica del ventrículo izquierdo, MACE del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo, MI por evento cardiovascular mayor, HAP de infarto de miocardio, hipertensión arterial pulmonar.

A pesar del atractivo de medir los miARN circulantes, existen muchos desafíos para demostrar su utilidad como biomarcadores de diagnóstico o pronóstico ideales en la enfermedad cardiovascular (Fig. 2). En primer lugar, muchos de estos miARN son ubicuos, por lo que la fuente definida de estos miARN no se puede identificar en la mayoría de los casos, con la excepción de algunos miARN cardíacos o específicos del músculo (los llamados & # x0201cmyomiRs & # x0201d) [6]. A pesar de los esfuerzos recientes para identificar de manera más definitiva la fuente tisular de los miARN liberados [58, 64], quedan muchas preguntas, como si la alteración de los niveles de miARN en las enfermedades cardiovasculares se puede atribuir a una mayor expresión o simple liberación del tejido dañado, y si se libera Los miARN son simplemente subproductos de la lesión celular o tienen un propósito biológico real en la progresión o manifestación de la enfermedad. En segundo lugar, existen numerosos ejemplos del mismo miARN o myomiR circulante alterado en una variedad de situaciones clínicas (Tabla 1). Por lo tanto, será necesaria una consideración de la especificidad del contexto en la determinación futura de la utilidad de estos miARN como verdaderos biomarcadores de enfermedad. En tercer lugar, debido a su baja expresión, algunos miARN circulantes específicos para el corazón y el músculo pueden ser difíciles de detectar y cuantificar con precisión con los métodos actualmente disponibles [90]. Junto con la posibilidad de contaminación de las células sanguíneas, la medición de estos miARN puede estar plagada de errores [42]. Como tal, una serie de alteraciones en los miARN circulantes que se han informado previamente en una variedad de enfermedades cardiovasculares (Tablas 1 y & # x200B y 2) 2) requieren validación independiente en cohortes más grandes de pacientes para su aplicación real a la práctica clínica. Cuarto, no existen controles endógenos estandarizados para la normalización. Aunque el aumento de los miARN exógenos (p.ej., miARN derivados del gusano Caenorhabditis elegans) se utiliza ampliamente en tales análisis [9], se han utilizado métodos alternativos para la normalización utilizando controles de miARN endógenos [53] o volumen plasmático [91], a menudo con efectos variables en las cuantificaciones finales. En quinto lugar, las variaciones interindividuales e intraindividuales en la expresión de miARN circulantes ciertamente existen, en particular dependiendo de la hora del día, la dieta o la nutrición, o el género [92, 93], así como el nivel de actividad o la condición física [63, 94]. Por lo tanto, no existen valores de referencia para & # x0201expresión normal & # x0201d para facilitar la interpretación clínica. Por último, todavía no está claro qué tipo de sistema de ensayo para las mediciones de miARN sería ideal para uso clínico, con posibilidades que incluyen la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa frente a la secuenciación de próxima generación. Los avances recientes en ambas plataformas han permitido la evaluación simultánea de múltiples miARN con una sensibilidad mejorada. Sin embargo, la decisión sobre el diagnóstico de enfermedad cardiovascular suele ser urgente, especialmente en el SCA. Por tanto, es posible que en el futuro sea necesario desarrollar técnicas de cuantificación más rápidas y sensibles para que los miARN circulantes sean útiles como biomarcadores clínicamente aplicables [95].

Aunque los miARN tienen muchas características atractivas para el estudio en el torrente sanguíneo circulante, todavía existen muchos desafíos para establecer los miARN circulantes como biomarcadores clínicamente útiles. Estos incluyen distribución no específica de tejidos u órganos, baja concentración de suero / plasma, amplias variaciones inter o intraindividuales, ausencia de controles para la normalización y ausencia de métodos de cuantificación estandarizados.


Predicción de asociación de miARN-enfermedad con factorización de matriz colaborativa

Como uno de los factores de la familia del ARN no codificante, los microARN (miARN) están involucrados en el desarrollo y progresión de diversas enfermedades complejas. La identificación experimental de la asociación de miARN-enfermedad es costosa y requiere mucho tiempo. Por lo tanto, es necesario diseñar algoritmos eficientes para identificar una nueva asociación de miARN-enfermedad. En este artículo, desarrollamos el método computacional de factorización de matrices colaborativas para la predicción de miRNA-Disease Association (CMFMDA) para identificar posibles asociaciones de miRNA-enfermedad mediante la integración de similitud funcional de miRNA, similitud semántica de enfermedad y asociaciones de miRNA-enfermedad verificadas experimentalmente. Los experimentos verificaron que CMFMDA logra el propósito previsto y los valores de aplicación con su corto tiempo de consumo y alta precisión de predicción. Además, utilizamos CMFMDA en neoplasias esofágicas y neoplasias renales para revelar sus miARN potenciales relacionados. Como resultado, el 84% y el 82% de los 50 pares principales de miARN-enfermedad predichos para estas dos enfermedades se confirmaron mediante experimentos. No solo esto, sino que también CMFMDA podría aplicarse a nuevas enfermedades y nuevos miARN sin asociaciones conocidas, que superan los defectos de muchos métodos computacionales anteriores.

1. Introducción

Los microARN (miARN) son una clase de ARN cortos no codificantes (19

25 nt), que normalmente regulan la expresión génica y la producción de proteínas dirigiéndose a los ARN mensajeros (ARNm) en el nivel postranscripcional [1-9]. Desde que se encontraron los dos primeros miARN lin-4 y let-7 en 1993 y 2000 [10, 11], se han detectado miles de miARN en organismos eucariotas que van desde nematodos hasta humanos. El último venado de miRBase contiene 26845 entradas y se han detectado más de 2000 miARN en humanos [12-14]. Con el desarrollo de la bioinformática y el avance de los proyectos relacionados con miARN, las investigaciones se centran gradualmente en la función de los miARN. Los estudios existentes han demostrado que los miARN están implicados en muchos procesos biológicos importantes [15, 16], como la diferenciación celular [17], la proliferación [18], la transducción de señales [19], la infección viral [20], etc. Por lo tanto, es fácil encontrar que los miARN tienen una estrecha relación con diversas enfermedades complejas humanas [12, 21-26]. Por ejemplo, los investigadores encontraron que mir-433 se regula al alza en el carcinoma gástrico mediante la regulación de la expresión de GRB2, que es una proteína conocida asociada a tumores [27]. Mir-126 no solo puede funcionar como un inhibidor para suprimir el crecimiento de células de cáncer colorrectal por su sobreexpresión, sino que también puede ayudar a diferenciar entre tejido colorrectal maligno y normal [28]. Además, el cambio de mir-17

92 La expresión de grupos de miARN tiene una estrecha relación con el crecimiento del quiste renal en la enfermedad renal poliquística [29]. Teniendo en cuenta la estrecha relación entre miARN y enfermedad, deberíamos intentar por todos los medios desenterrar todas las asociaciones latentes entre miARN y enfermedad y para facilitar el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de la enfermedad compleja humana [30-33]. Sin embargo, el uso de métodos experimentales para identificar la asociación de miARN-enfermedad es costoso y requiere mucho tiempo. A medida que las teorías relacionadas con los miARN son cada vez más comunes, como el modelo de predicción sobre miARN y enfermedad, la función de miARN en los procesos biológicos y las vías de señalización, se necesitan urgentemente nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades complejas. Desarrollar poderosos métodos computacionales para revelar posibles asociaciones de miARN-enfermedad [12, 15, 20, 34-40].

Estudios anteriores habían demostrado que miARN funcionalmente similares siempre aparecen en enfermedades similares, por lo que se propusieron muchos modelos computacionales para identificar nuevas asociaciones de miARN-enfermedad [13, 41-46]. Por ejemplo, Jiang et al. [31] analizó y mejoró el modelo de predicción de genes de enfermedades, introdujo el principio de distribución hipergeométrica y cómo usarlo, y discutió su aplicación en el modelo de predicción y su efecto real. Para realizar la función de predicción del modelo mejorado, utilizaron diferentes tipos de conjuntos de datos, incluidos datos de similitud funcional de miARN, datos de similitud de fenotipo de enfermedad y datos de asociación de miARN de enfermedad humana conocida. Por lo tanto, la precisión de la predicción de este método se ve muy afectada por la información del vecino miARN y la predicción de la interacción miARN-objetivo. Chen y col. [47] informó de un nuevo método HGIMDA para identificar una nueva asociación miARN-enfermedad mediante el uso de inferencia de gráficos heterogéneos. Este algoritmo puede obtener una mejor precisión de predicción al integrar asociaciones conocidas de miARN-enfermedad, similitud funcional de miARN, similitud semántica de enfermedad y similitud del núcleo del perfil de interacción gaussiana para enfermedades y miARN. Además, HGIMDA podría aplicarse para nuevas enfermedades y nuevos miARN que no tienen ninguna asociación conocida. Li y col. [48] ​​propuso el modelo computacional Matrix completamiento para la predicción de asociación de miRNA-enfermedad (MCMDA) para predecir asociaciones de miRNA-enfermedad. Este modelo solo utiliza asociaciones conocidas de miARN-enfermedad y logró un mejor rendimiento de predicción. La limitación de MCMDA es que no se podría aplicar para nuevas enfermedades y nuevos miARN que no tienen ninguna asociación conocida. Tú et al. [49] desarrolló un modelo de predicción de asociación de enfermedades de miARN basado en ruta (PBMDA) para predecir asociaciones de miARN-enfermedad mediante la integración de asociaciones conocidas de miARN humano, similitud funcional de miARN, similitud semántica de enfermedad y similitud de núcleo de perfil de interacción gaussiana para miARN y enfermedades. En este modelo se utilizó un algoritmo de búsqueda en profundidad para identificar nuevas asociaciones de miARN-enfermedad. Beneficiándose de un algoritmo eficaz y conjuntos de datos biológicos fiables, PBMDA tiene un mejor rendimiento de predicción. Además, Xu et al. [50] introdujo un enfoque para identificar miARN relacionados con enfermedades mediante la red desregulada por el objetivo de miARN (MTDN). Además, para distinguir e identificar los miARN relacionados con la enfermedad de los candidatos, se propuso un clasificador de SVM basado en la función de base radial y el paquete lib SVM. Las investigaciones han demostrado que los miARN pueden interactuar funcionalmente con factores ambientales (FE) para afectar y determinar la enfermedad compleja humana. Chen [51] propuso el modelo miREFRWR para predecir la asociación entre la enfermedad y las interacciones miARN-EF. La teoría de paseos aleatorios se aplicó en la red de similitud de miARN y la red de similitud de EF. Además, la similitud de la estructura química del fármaco, la similitud de la función de miARN y la similitud basada en redes también se utilizaron en miREFRWR. Basado en estos conjuntos de datos biológicos y un método de cálculo eficiente, miREFRWR podría ser una herramienta eficaz en biología computacional. Además, Chen et al. [52] también propuso un modelo computacional RKNNMDA para predecir las posibles asociaciones entre miARN y enfermedad. Se integraron en RKNNMDA cuatro conjuntos de datos biológicos, asociaciones de enfermedades de miARN humano verificadas experimentalmente, similitud funcional de miARN, similitud semántica de enfermedad y similitud de núcleo de perfil de interacción gaussiana para miARN y enfermedades. Se puede encontrar que la precisión de predicción de RKNNMDA es excelente. Además, la RKNNMDA podría aplicarse para nuevas enfermedades que no tienen ninguna información de miARN relacionada conocida.

En términos generales, el modelo de predicción actual sobre la asociación de miARN-enfermedad todavía muestra algunas deficiencias. Por ejemplo, los conjuntos de datos poco fiables tienen una gran influencia en la precisión del modelo de predicción, como las interacciones miARN-objetivo y las asociaciones de enfermedades y genes. Además, para miARN y enfermedades que no tienen asociaciones conocidas, no podemos usar algunos de los modelos existentes para predecir su información relevante. En otras palabras, necesitamos diseñar y desarrollar un nuevo modelo computacional efectivo. De acuerdo con la suposición de que miARN funcionalmente similares siempre aparecen en enfermedades similares, presentamos el modelo de factorización de matriz colaborativa para la predicción de la Asociación de enfermedades de miARN (CMFMDA) para revelar una asociación nueva de miARN-enfermedad mediante la integración de asociaciones de miARN-enfermedad validadas experimentalmente, similitud funcional de miARN información e información de similitud semántica de enfermedades. Para CMFMDA, podemos obtener los resultados de sus pruebas de tres formas diferentes: CV 5 veces, LOOCV local y LOOCV global. Las AUC de estos tres métodos son 0.8697, 0.8318 y 0.8841, respectivamente, lo que sugiere que CMFMDA es un modelo de predicción confiable y eficiente. Y luego, utilizamos dos casos: Neoplasias de esófago y Neoplasias de riñón, para evaluar el desempeño de CMFMDA. En ambas de estas dos enfermedades importantes, 42 y 41 de las 50 principales asociaciones predichas de miARN-enfermedad fueron confirmadas por literatura experimental reciente, respectivamente. Además, los experimentos muestran que CMFMDA se puede aplicar para enfermedades y miARN sin ninguna asociación conocida.

2. Materiales y métodos

2.1. Asociaciones de enfermedades por miARN humano

Obtuvimos información sobre las asociaciones entre miARN y enfermedad de HMDD, incluidas 5430 asociaciones de enfermedades de miARN humano confirmadas experimentalmente sobre 383 enfermedades y 495 miARN. Matriz de adyacencia

se propone describir la asociación entre miARN y enfermedad. Si miARN

está asociado con la enfermedad

es 1, en caso contrario 0. Además, declaramos dos variables nm y nd para representar el número de miARN y enfermedades investigadas en este artículo, respectivamente.

2.2. Similitud funcional de miARN

Partiendo del supuesto de que se considera que los miARN con funciones de similitud están implicados en enfermedades similares, Wang et al. [42] presentan un método para calcular la puntuación de similitud funcional de miARN. Descargamos puntuaciones de similitud funcional de miARN de http://www.cuilab.cn/files/images/cuilab/misim.zip y construimos la matriz

para representar la red de similitud de funciones de miARN, donde la entidad representa la puntuación de similitud funcional entre miARN y.

2.3. Similitud semántica de la enfermedad

En este artículo, la enfermedad se puede describir como un gráfico acíclico dirigido (DAG) y

se utilizó para describir la enfermedad, donde es el conjunto de nodos que incluye todos los nodos ancestros de y él mismo y es el conjunto de enlaces correspondiente que incluye los bordes directos de los nodos principales a los nodos secundarios. El valor semántico de la enfermedad en se define de la siguiente manera:


Predicción de asociaciones de miARN-enfermedades basadas en K ponderado: vecinos más cercanos conocidos y proyección de consistencia de red

Los microARN (miARN) son un tipo de moléculas de ARN no codificantes que son eficaces en la formación y progresión de muchas enfermedades diferentes. Varias investigaciones han informado que los miARN juegan un papel importante en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades humanas complejas. En los últimos años, los investigadores han realizado un tremendo esfuerzo para encontrar las posibles relaciones entre los miARN y las enfermedades. Dado que las técnicas experimentales utilizadas para descubrir que las nuevas relaciones miARN-enfermedad requieren mucho tiempo y son caras, se han desarrollado muchas técnicas computacionales. En este estudio, se sugirieron técnicas ponderadas de K-Vecinos más cercanos conocidos y Proyección de consistencia de red para predecir nuevas relaciones miARN-enfermedad utilizando varios tipos de conocimiento, como relaciones conocidas miARN-enfermedad, similitud funcional de miARN y similitud semántica de enfermedad. Se calculó un AUC promedio de 0.9037 y 0.9168 en nuestro método mediante validación cruzada de 5 veces y dejar uno fuera, respectivamente. Se aplicaron estudios de caso de neoplasias de mama, pulmón y colon para probar el rendimiento de nuestra técnica propuesta, y los resultados confirmaron la confiabilidad predictiva de este método. Por lo tanto, los resultados experimentales informados han demostrado que nuestro método propuesto se puede utilizar como un modelo computacional confiable para revelar las posibles relaciones entre los miARN y las enfermedades.


ABEepidermólisis ampollosa adquirida
eQTLExpresión loci / locus de rasgos cuantitativos
lncRNAARN largo no codificante
miARNMicro ARN
QTLLoci / locus de rasgos cuantitativos
SnoRNAARN nucleolar pequeño
SnRNAARN nuclear pequeño

Archivo adicional

Diagrama de flujo que describe el flujo de trabajo del análisis. El diagrama de flujo proporciona una descripción general del análisis realizado para comprender la regulación de los miARN y su contribución al fenotipo de la enfermedad. Figura S2 Red de interacción a la que se accede a través del software IPA para la epistasis de miR-501. El gráfico muestra los genes que interactúan identificados a partir del escaneo de epistasis del miARN miR-501 en el cromosoma 1 y el cromosoma 2. El gráfico muestra todas las interacciones genéticas conocidas entre los dos loci donde los genes coloreados en amarillo son del locus en el cromosoma 2 y los verdes son del locus en cromosoma 1. La línea roja muestra la posible vía de regulación de miR-501. Figura S3 Validación de qRT-PCR de la expresión de miR-223 en EBA y piel murina normal. (Código postal 637 kb)


El material complementario electrónico está disponible en línea en https://doi.org/10.6084/m9.figshare.c.5015282.

Publicado por la Royal Society bajo los términos de la licencia de atribución Creative Commons http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, que permite el uso sin restricciones, siempre que se acredite el autor y la fuente originales.

Referencias

Hosaka T, Yamashita T, Tamaoka A, Kwak S

. 2019 ARN extracelulares como biomarcadores de esclerosis lateral amiotrófica esporádica y otras enfermedades neurodegenerativas. En t. J. Mol. Sci. 20, 3148. (doi: 10.3390 / ijms20133148) Crossref, ISI, Google Académico

. Ensayo clínico de fase I de 2017 sobre la seguridad de la L-serina para pacientes con ELA. Amiotrofo. Scler lateral. Parte delantera. Degener. 18, 107-111. (doi: 10.1080 / 21678421.2016.1221971) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2006 Identificación de biomarcadores potenciales de LCR en ELA. Neurología 66, 1218-1222. (doi: 10.1212 / 01.wnl.0000203129.82104.07) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2001 Disminución de la captación de glutamato plaquetario en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Neurología 56, 270-272. (doi: 10.1212 / WNL.56.2.270) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2015 Niveles de cadena pesada de neurofilamentos en plasma y progresión de la enfermedad en la esclerosis lateral amiotrófica: conocimientos de un estudio longitudinal. J. Neurol. Neurourgo. Psiquiatría 86, 565-573. (doi: 10.1136 / jnnp-2014-307672) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Labra J, Menon P, Byth K, Morrison S, Vucic S

. 2016 Tasa de progresión de la enfermedad: un biomarcador pronóstico en la ELA. J. Neurol. Neurourgo. Psiquiatría 87, 628-632. (doi: 10.1136 / jnnp-2015-310998) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Shepheard SR, Wuu J, Cardoso M, Wiklendt L, Dinning PG, Chataway T, Schultz D, Benatar M, Rogers ML

. 2017 p75ECD urinario: un biomarcador de pronóstico, progresión de la enfermedad y farmacodinámica en la ELA. Neurología 88, 1137-1143. (doi: 10.1212 / WNL.0000000000003741) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

2019 Rendimiento diagnóstico y pronóstico de neurofilamentos en ELA. Parte delantera. Neurol. 9, 1167. (doi: 10.3389 / fneur.2018.01167) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Simpson EP, Henry YK, Henkel JS, Smith RG, Appel SH

. 2004 Aumento de la peroxidación de lípidos en sueros de pacientes con ELA: un biomarcador potencial de la carga de enfermedad. Neurología 62, 1758-1765. (doi: 10.1212 / WNL.62.10.1758) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Boylan K, Yang C, Crook J, Overstreet K, Heckman M, Wang Y, Borchelt D, Shaw G

. 2009 Inmunorreactividad de la subunidad H del neurofilamento axonal fosforilado (pNF-H) en sangre de roedores modelo de ELA y pacientes con ELA: evaluación del pNF-H en sangre como un biomarcador potencial de ELA. J. Neurochem. 111, 1182-1191. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.2009.06386.x) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Wilson ME, Boumaza I, Lacomis D, Bowser R

. 2010 Cistatina C: un biomarcador candidato para la esclerosis lateral amiotrófica. Más uno 5, e15133. (doi: 10.1371 / journal.pone.0015133) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Bede P, Bokde ALW, Byrne S, Elamin M, Fagan AJ, Hardiman O

. 2012 Marcadores de la médula espinal en la ELA: consideraciones de diagnóstico y biomarcadores. Amiotrofo. Scler lateral. 13, 407-415. (doi: 10.3109 / 17482968.2011.649760) Crossref, PubMed, Google Académico

. 2012 Miografía de impedancia eléctrica como biomarcador para evaluar la progresión de la ELA. Amiotrofo. Scler lateral. 13, 439-445. (doi: 10.3109 / 17482968.2012.688837) Crossref, PubMed, Google Académico

Tarasiuk J, Kułakowska A, Drozdowski W, Kornhuber J, Lewczuk P

. 2012 Marcadores de LCR en la esclerosis lateral amiotrófica. J. Neural Transm. 119, 747-757. (doi: 10.1007 / s00702-012-0806-y) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Feneberg E, Steinacker P, Lehnert S, Schneider A, Walther P, Thal DR, Linsenmeier M, Ludolph AC, Otto M

. 2014 Papel limitado del TDP-43 libre como herramienta de diagnóstico en enfermedades neurodegenerativas. Amiotrofo. Scler lateral. Parte delantera. Degener. 15, 351-356. (doi: 10.3109 / 21678421.2014.905606) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2015 Cadena ligera del neurofilamento: un biomarcador pronóstico en la esclerosis lateral amiotrófica. Neurología 84, 2247-2257. (doi: 10.1212 / WNL.0000000000001642) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

2012 Seguimiento de las alteraciones del proteoma del LCR en la esclerosis lateral amiotrófica: obstáculos y perspectivas para trasladar un nuevo panel de marcadores a la clínica. Más uno 7, e44401. (doi: 10.1371 / journal.pone.0044401) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2018 Información mínima para estudios de vesículas extracelulares 2018 (MISEV2018): declaración de posición de la Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares y actualización de las directrices MISEV2014. J. Extracell. Vesículas 7, 1535750. (doi: 10.1080 / 20013078.2018.1535750) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Cheruiyot C, Pataki Z, Ramratnam B, Li M

. 2018 Análisis proteómico de exosomas y su aplicación en la infección por VIH-1. Clínica de proteómica. Apl. 12, 1700142. (doi: 10.1002 / prca.201700142) Crossref, ISI, Google Académico

. 2018 Perfil de miARN asociado a exosomas como herramienta de pronóstico para el monitoreo de la respuesta a la terapia en pacientes con esclerosis múltiple. FASEB J. 32, 4241-4246. (doi: 10.1096 / fj.201701533R) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Meng Y, Sun J, Wang X, Hu T, Ma Y, Kong C, Piao H, Yu T, Zhang G

. Exosomas 2019: una vía prometedora para el diagnóstico del cáncer de mama. Technol. Cancer Res. Tratar. 18, 1533033818821421. (doi: 10.1177 / 1533033818821421) Crossref, ISI, Google Académico

Shi M, Jiang Y, Yang L, Yan S, Wang Y-G, Lu X-J

. 2018 Los niveles reducidos de miR-638 exosómico sérico predicen un mal pronóstico en el carcinoma hepatocelular. J. Cell. Biochem. 119, 4711-4716. (doi: 10.1002 / jcb.26650) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Chen B, Xia Z, Deng YN, Yang Y, Zhang P, Zhu H, Xu N, Liang S

. 2019 Biomarcadores emergentes de microARN para el diagnóstico y pronóstico del cáncer colorrectal. Abra Biol. 9, 180212. (doi: 10.1098 / rsob.180212) Enlace, ISI, Google Académico

Wu HZY, Ong KL, Seeher K, Armstrong NJ, Thalamuthu A, Brodaty H, Sachdev P, Mather K

. 2015 MicroARN circulantes como biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática. J. Alzheimer's Dis. 49, 755-766. (doi: 10.3233 / JAD-150619) Crossref, ISI, Google Académico

Zheng X, Zhang Y, Yue P, Liu L, Wang C, Zhou K, Hua Y, Wu G, Li Y

. 2019 Importancia diagnóstica de los miARN circulantes en el lupus eritematoso sistémico. Más uno 14, e0217523. (doi: 10.1371 / journal.pone.0217523) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2019 Una revisión de los biomarcadores de microARN en la lesión cerebral traumática. J. Exp. Neurosci. 13, 117906951983228. (doi: 10.1177 / 1179069519832286) Crossref, ISI, Google Académico

Zhou SS, Jin JP, Wang JQ, Zhang ZG, Freedman JH, Zheng Y, Cai L

. MiRNAS 2018 en enfermedades cardiovasculares: posibles biomarcadores, dianas terapéuticas y desafíos artículo de revisión. Acta Pharmacol. Pecado. 39, 1073-1084. (doi: 10.1038 / aps.2018.30) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Roser AE, Caldi Gomes L, Schünemann J, Maass F, Lingor P

. 2018 MiARN circulante como biomarcadores de diagnóstico para la enfermedad de Parkinson. Parte delantera. Neurosci. 12, 625. (doi: 10.3389 / fnins.2018.00625) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Piket E, Zheleznyakova GY, Kular L, Jagodic M

. 2019 Pequeños ARN no codificantes como importantes actores, biomarcadores y dianas terapéuticas en la esclerosis múltiple: una descripción general completa. J. Autoimmun. 101, 17-25. (doi: 10.1016 / j.jaut.2019.04.002) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Vaishya S, Sarwade RD, Seshadri V

. 2018 MicroARN, proteínas y metabolitos como nuevos biomarcadores de prediabetes, diabetes y complicaciones relacionadas. Parte delantera. Endocrinol. (Lausana) 9, 180. (doi: 10.3389 / fendo.2018.00180) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Mustapic M, Eitan E, Werner JKJ, Berkowitz ST, Lazaropoulos MP, Tran J, Goetzl EJ, Kapogiannis D

. 2017 Vesículas extracelulares de plasma enriquecidas para el origen neuronal: una posible ventana a los procesos patológicos cerebrales. Parte delantera. Neurosci. 11, 278. (doi: 10.3389 / FNINS.2017.00278) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL

. 2000 El Escorial revisitado: criterios revisados ​​para el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. Amiotrofo. Scler lateral. 1, 293-299. (doi: 10.1080 / 146608200300079536) Google Académico

. 2011 Cutadapt elimina las secuencias de adaptadores de las lecturas de secuenciación de alto rendimiento. EMBnet.journal 17, 10. (doi: 10.14806 / ej.17.1.200) Crossref, Google Académico

. 2012 Alineación rápida de lectura con espacios vacíos con Bowtie 2. Nat. Métodos 9, 357-359. (doi: 10.1038 / nmeth.1923) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Robinson MD, McCarthy DJ, Smyth GK

. 2009 edgeR: un paquete de bioconductores para el análisis de expresión diferencial de datos digitales de expresión génica. Bioinformática 26, 139-140. (doi: 10.1093 / bioinformatics / btp616) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2010 Un método de normalización a escala para el análisis de expresión diferencial de datos de RNA-seq. Genome Biol. 11, R25. (doi: 10.1186 / gb-2010-11-3-r25) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Kozomara A, Griffiths-Jones S

. 2014 miRBase: anotación de microARN de alta confianza utilizando datos de secuenciación profunda. Ácidos nucleicos Res. 42, D68-D73. (doi: 10.1093 / nar / gkt1181) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2009 Las directrices MIQE: información mínima para la publicación de experimentos cuantitativos de PCR en tiempo real. Clin. Chem. 55, 611-622. (doi: 10.1373 / clinchem.2008.112797) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Andersen CL, Jensen JL, Ørntoft TF

. 2004 Normalización de datos de PCR de transcripción inversa cuantitativa en tiempo real: un enfoque de estimación de la varianza basado en modelos para identificar genes adecuados para la normalización, aplicado a conjuntos de datos de cáncer de vejiga y colon. Cancer Res. 64, 5245-5250. (doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0496) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Vandesompele J, De Preter K, Pattyn F, Poppe B, Van Roy N, De Paepe A, Speleman F.

2002 Normalización precisa de datos de RT-PCR cuantitativos en tiempo real mediante el promedio geométrico de múltiples genes de control interno. Genome Biol. 3, INVESTIGACIÓN0034. (doi: 10.1186 / gb-2002-3-7-research0034) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2013 Estandarización de métodos de recolección, aislamiento y análisis de muestras en la investigación de vesículas extracelulares. J. Extracell. Vesículas 2, 20360. (doi: 10.3402 / jev.v2i0.20360) Crossref, Google Académico

Hill AF, Pegtel DM, Lambertz U, Leonardi T, O'Driscoll L, Pluchino S, Ter-Ovanesyan D, Nolte-‘t Hoen ENM

. Documento de posición del ISEV de 2013: análisis de ARN de vesículas extracelulares y bioinformática. J. Extracell. Vesículas 2, 22859. (doi: 10.3402 / jev.v2i0.22859) Crossref, Google Académico

Katsu M, Hama Y, Utsumi J, Takashina K, Yasumatsu H, Mori F, Wakabayashi K, Shoji M, Sasaki H

. 2019 Perfiles de expresión de microARN de vesículas extracelulares derivadas de neuronas en plasma de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Neurosci. Letón. 708, 134176. (doi: 10.1016 / j.neulet.2019.03.048) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2012 La modulación de los monocitos inflamatorios con una firma genética de microARN única mejora la ELA murina. J. Clin. Invertir. 122, 3063-3087. (doi: 10.1172 / JCI62636) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

De Felice B, Guida M, Guida M, Coppola C, De Mieri G, Cotrufo R.

2012 Una firma de miARN en leucocitos de esclerosis lateral amiotrófica esporádica. Gene 508, 35-40. (doi: 10.1016 / j.gene.2012.07.058) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2017 MiARN sérico miR-206, 143-3p y 374b-5p como posibles biomarcadores de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Neurobiol. Envejecimiento 55, 123-131. (doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2017.03.027) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Liguori M, Nuzziello N, Introna A, Consiglio A, Licciulli F, D'Errico E, Scarafino A, Distaso E, Simone IL

. 2018 Desregulación de microARN y redes de genes diana en sangre periférica de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica esporádica. Parte delantera. Mol. Neurosci. 11, 288. (doi: 10.3389 / fnmol.2018.00288) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2018 Correlación de micrornas séricas y parámetros clínicos en la esclerosis lateral amiotrófica. Nervio muscular 58, 261-269. (doi: 10.1002 / mus.26106) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Vrabec K, Boštjančič E, Koritnik B, Leonardis L, Dolenc Grošelj L, Zidar J, Rogelj B, Glavač D, Ravnik-Glavač M

. 2018 Expresión diferencial de varios miARN y los genes del huésped AATK y DNM2 en leucocitos de pacientes con ELA esporádica. Parte delantera. Mol. Neurosci. 11, 106. (doi: 10.3389 / fnmol.2018.00106) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2014 miR-338-3p se sobreexpresa en sangre, SFC, suero y médula espinal de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica esporádica. Neurogenética 15, 243-253. (doi: 10.1007 / s10048-014-0420-2) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Toivonen JM, Manzano R, Oliván S, Zaragoza P, García-Redondo A, Osta R

. 2014 MicroRNA-206: un potencial biomarcador circulante candidato para la esclerosis lateral amiotrófica. Más uno 9, e89065. (doi: 10.1371 / journal.pone.0089065) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Takahashi I, Hama Y, Matsushima M, Hirotani M, Kano T, Hohzen H, Yabe I, Utsumi J, Sasaki H

. 2015 Identificación de microARN plasmáticos como biomarcador de esclerosis lateral amiotrófica esporádica. Mol. Cerebro 8, 67. (doi: 10.1186 / s13041-015-0161-7) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Chen Y, Wei Q, Chen X, Li C, Cao B, Ou R, Hadano S, Shang H-F

. 2016 Aberración de la expresión de miARN en leucocitos de esclerosis lateral amiotrófica esporádica. Parte delantera. Mol. Neurosci. 9, 69. (doi: 10.3389 / fnmol.2016.00069) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

de Andrade HMT, de Albuquerque M, Avansini SH, de Rocha SC, Dogini DB, Nucci A, Carvalho B, Lopes-Cendes I

. 2016 Los microARN-424 y 206 son posibles marcadores de pronóstico en la esclerosis lateral amiotrófica de inicio espinal. J. Neurol. Sci. 368, 19-24. (doi: 10.1016 / j.jns.2016.06.046) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Tasca E, Pegoraro V, Merico A, Angelini C

. 2016 MicroARN circulantes como biomarcadores de diferenciación y atrofia muscular en ELA. Clin. Neuropathol. 35, 22-30. (doi: 10.5414 / NP300889) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2017 MicroARN circulantes enriquecidos en el cerebro como nuevos biomarcadores para la detección y diferenciación de enfermedades neurodegenerativas. Alzheimer's Res. El r. 9, 1-13. (doi: 10.1186 / s13195-017-0316-0) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Waller R, Wyles M, Heath PR, Kazoka M, Wollff H, Shaw PJ, Kirby J

. 2018 La secuenciación de ARN pequeño del líquido cefalorraquídeo de la esclerosis lateral amiotrófica esporádica revela miARN expresados ​​diferencialmente relacionados con la actividad neural y glial. Parte delantera. Neurosci. 11, 731. (doi: 10.3389 / fnins.2017.00731) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Benoist M, Palenzuela R, Rozas C, Rojas P, Tortosa E, Morales B, González-Billault C, Ávila J, Esteban JA

. 2013 La activación de Rac dependiente de MAP1B es necesaria para la endocitosis del receptor de AMPA durante la depresión a largo plazo. EMBO J. 32, 2287-2299. (doi: 10.1038 / emboj.2013.166) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2012 Regulación de la heterogeneidad funcional de monocitos por miR-146a y Relb. Rep. Celular 1, 317-324. (doi: 10.1016 / j.celrep.2012.02.009) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2013 Modulación de la traducción de MAP1B dependiente de mGluR y endocitosis del receptor de AMPA por microARN miR-146a-5p. J. Neurosci. 33, 9013-9020. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5210-12.2013) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Sison SL, Patitucci TN, Seminario ER, Villalon E, Lorson CL, Ebert AD

. 2017 MiR-146a producido por astrocitos como mediador de la pérdida de neuronas motoras en la atrofia muscular espinal. Tararear. Mol. Gineta. 26, 3409-3420. (doi: 10.1093 / hmg / ddx230) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Lu Y, Cao DL, Jiang BC, Yang T, Gao YJ

. 2015 MicroRNA-146a-5p atenúa el dolor neuropático mediante la supresión de la señalización de TRAF6 en la médula espinal. Cerebro. Behav. Immun. 49, 119-129. (doi: 10.1016 / j.bbi.2015.04.018) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Iyer A, Zurolo E, Prabowo A, Fluiter K, Spliet WGM, van Rijen PC, Gorter JA, Aronica E.

2012 MicroRNA-146a: un regulador clave de la respuesta inflamatoria mediada por astrocitos. Más uno 7, e44789. (doi: 10.1371 / journal.pone.0044789) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2012 Asociación de microARN-146a con enfermedades autoinmunes. Inflamación 35, 1525-1529. (doi: 10.1007 / s10753-012-9467-0) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Cui JG, Li YY, Zhao Y, Bhattacharjee S, Lukiw WJ

. 2010 Regulación diferencial de la quinasa 1 asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK-1) e IRAK-2 por microARN-146a y NF-κB en células astrogliales humanas estresadas y en la enfermedad de Alzheimer. J. Biol. Chem. 285, 38951-38 960. (doi: 10.1074 / jbc.M110.178848) Crossref, ISI, Google Scholar

. 2008 La identificación de cambios de miARN en el cerebro y el LCR de la enfermedad de Alzheimer produce biomarcadores putativos e información sobre las vías de la enfermedad. J. Alzheimer's Dis. 14, 27-41. (doi: 10.3233 / JAD-2008-14103) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2009 Abundancia y estabilidad de micro-ARN en el cerebro humano: alteraciones específicas en la neocorteza del lóbulo temporal de la enfermedad de Alzheimer. Neurosci. Letón. 459, 100-104. (doi: 10.1016 / j.neulet.2009.04.052) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Kiko T, Nakagawa K, Tsuduki T, Furukawa K, Arai H, Miyazawa T

. 2014 MicroARN en plasma y líquido cefalorraquídeo como posibles marcadores de la enfermedad de Alzheimer. J. Alzheimer's Dis. 39, 253-259. (doi: 10.3233 / JAD-130932) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Müller M, Kuiperij HB, Claassen JA, Küsters B, Verbeek MM

. 2014 MicroARN en la enfermedad de Alzheimer: expresión diferencial en hipocampo y líquido cefalorraquídeo libre de células. Neurobiol. Envejecimiento 35, 152-158. (doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2013.07.005) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. Los perfiles de microARN en suero de 2015 sirven como nuevos biomarcadores para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Dis. Marcadores 2015, 625659. (doi: 10.1155 / 2015/625659) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2014 Aislamiento rápido de vesículas extracelulares de cultivos celulares y fluidos biológicos utilizando un péptido sintético con afinidad específica por proteínas de choque térmico. Más uno 9, e110443. (doi: 10.1371 / journal.pone.0110443) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2019 Identificación de una firma de miARN circulante en vesículas extracelulares recolectadas de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Brain Res. 1708, 100-108. (doi: 10.1016 / j.brainres.2018.12.016) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Hua YJ, Tang ZY, Tu K, Zhu L, Li YX, Xie L, Xiao HS

. 2009 Identificación y predicción de objetivos de miARN expresados ​​específicamente en tejido neural de rata. BMC Genomics 10, 214. (doi: 10.1186 / 1471-2164-10-214) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Liu G, Detloff MR, Miller KN, Santi L, Houlé JD

. 2012 El ejercicio modula los microARN que afectan la vía PTEN / mTOR en ratas después de una lesión de la médula espinal. Exp. Neurol. 233, 447-456. (doi: 10.1016 / j.expneurol.2011.11.018) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. La expresión de MiR-10b-5p de 2015 en el cerebro con enfermedad de Huntington se relaciona con la edad de inicio y el grado de afectación estriatal. BMC Med. Genómica 8, 1-14. (doi: 10.1186 / s12920-015-0083-3) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Varendi K, Kumar A, Härma MA, Andressoo JO

. 2014 MIR-1, miR-10b, miR-155 y miR-191 son reguladores novedosos de BDNF. Celda. Mol. Life Sci. 71, 4443-4456. (doi: 10.1007 / s00018-014-1628-x) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Li Y, Yui D, Luikart BW, McKay RM, Li Y, Rubenstein JL, Parada LF

. 2012 La ablación condicional de la señalización del factor neurotrófico derivado del cerebro-TrkB altera el desarrollo de las neuronas estriatales. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 109, 15 491-15 496. (doi: 10.1073 / pnas.1212899109) Crossref, ISI, Google Scholar

Buchman AS, Yu L, Boyle PA, Schneider JA, De Jager PL, Bennett DA.

2016 Una mayor expresión del gen BDNF en el cerebro se asocia con un deterioro cognitivo más lento en los adultos mayores. Neurología 86, 735-741. (doi: 10.1212 / WNL.0000000000002387) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Sadanand A, Janardhanan A, Vanisree AJ, Pavai T

. 2018 Expresión de neurotropinas en linfocitos: un poderoso indicador de degeneración en la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y ataxia. J. Mol. Neurosci. 64, 224-232. (doi: 10.1007 / s12031-017-1014-x) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2015 Las dos caras del miR-29. J. Cardiovasc. Medicina. 16, 480-490. (doi: 10.2459 / JCM.0000000000000246) Crossref, Google Académico

. 2014 Perfiles de microARN en suero en niños con autismo. Mol. Autismo 5, 40. (doi: 10.1186 / 2040-2392-5-40) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Moreau MP, Bruse SE, David-Rus R, Buyske S, Brzustowicz LM

. 2011 Perfiles de expresión de microARN alterados en muestras de cerebro post mortem de individuos con esquizofrenia y trastorno bipolar. Biol. Psiquiatría 69188-193. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.09.039) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

. 2013 Una firma de 12-miARN basada en sangre de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Genome Biol. 14, R78. (doi: 10.1186 / gb-2013-14-7-r78) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

2018 firmas basadas en miARN en líquido cefalorraquídeo como posibles herramientas de diagnóstico para la enfermedad de Parkinson en etapa temprana. Oncotarget 9, 17 455-17 465. (doi: 10.18632 / oncotarget.24736) Crossref, Google Académico

Pallarès-Albanell J, Zomeño-Abellán MT, Escaramís G, Pantano L, Soriano A, Segura MF, Martí E

. 2019 Un cribado de alto rendimiento identifica inhibidores de microARN que influyen en el mantenimiento neuronal y / o la respuesta al estrés oxidativo. Mol. El r. Ácidos nucleicos 17, 374-387. (doi: 10.1016 / j.omtn.2019.06.007) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Kruman II, Pedersen WA, Springer JE, Mattson MP

. 1999 La mutación de Cu / Zn-SOD ligada a ALS aumenta la vulnerabilidad de las neuronas motoras a la excitotoxicidad mediante un mecanismo que implica un aumento del estrés oxidativo y una alteración de la homeostasis del calcio. Exp. Neurol. 160, 28-39. (doi: 10.1006 / exnr.1999.7190) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico

Bao N, Fang B, Lv H, Jiang Y, Chen F, Wang Z, Ma H

. 2018 La regulación al alza de miR-199a-5p protege la médula espinal contra la lesión inducida por isquemia / reperfusión mediante la regulación a la baja de ECE1 en ratas. Celda. Mol. Neurobiol. 38, 1293-1303. (doi: 10.1007 / s10571-018-0597-2) Crossref, PubMed, ISI, Google Académico


Discusión

En este trabajo, desarrollamos FCMDAP para predecir miARN relacionados con enfermedades humanas. FCMDAP calcula la similitud entre los miARN mediante el uso de información mutua basada en la información conocida de interacción miARN-ARNm y agrega la información de la familia de miARN para construir un espacio de miARN. FCMDAP integra la similitud funcional de la enfermedad basada en la interacción enfermedad-gen y la similitud semántica de la enfermedad basada en el DAG de MeSH para construir un espacio de enfermedad. FCMDAP integra las puntuaciones de asociación entre miARN y enfermedad de miARN y espacios de enfermedad. Las puntuaciones de asociación entre el miARN y la enfermedad se calculan sobre la base de la k algoritmo de recomendación de vecino más similar, y la información del grupo de miARN se agrega al espacio de miARN. Al igual que NSIM y otros métodos, FCMDAP también predice asociaciones desconocidas mediante la construcción de una red de miARN y una red de enfermedades.Sin embargo, en el proceso, el proceso de cálculo de similitud de miARN y la enfermedad son independientes entre sí. Se consideran múltiples tipos de datos, incluida la interacción miARN-ARNm, la información de la familia de miARN, la interacción enfermedad-gen, DAG de MeSH para calcular la similitud de miARN y la similitud de la enfermedad, y la predicción no solo depende de las asociaciones conocidas de miARN y enfermedades, mejorando así la precisión de los cálculos de similitud. Utilizando el k el algoritmo de recomendación de vecino más similar y la información del grupo de miARN hacen que los resultados de la predicción sean más razonables y mejoran el rendimiento predictivo.

La LOOCV y la investigación de casos muestran que el FCMDAP exhibe un desempeño excelente en la predicción de asociaciones entre miARN y enfermedades. FCMDAP muestra un rendimiento satisfactorio en la predicción de enfermedades sin información de miARN relacionada y miARN sin información de enfermedad relacionada. El AUC promedio de FCMDAP para predecir enfermedades aisladas y miARN aislados es 0,8417 y 0,8944, respectivamente. Para las neoplasias pulmonares aisladas, la precisión de la predicción alcanzó el 100% en los 50 miARN predichos principales. Para el hsa-mir-93 aislado, la precisión de la predicción alcanzó el 90% en las 10 enfermedades principales.

Sin embargo, FCMDAP presenta las siguientes limitaciones. La similitud de miARN se puede mejorar aún más si se pueden considerar otras biomoléculas que interactúan con los miARN. Como el FCMDAP se desarrolla sobre asociaciones de miARN-enfermedad verificadas experimentalmente, las asociaciones de miARN-enfermedad se pueden verificar experimentalmente, mejorando así el rendimiento del FCMDAP.


Ver el vídeo: Silenciación de genes Micro ARN- Bioquímica 321 (Agosto 2022).