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¿La inactivación de X conduce a la expresión de trastornos recesivos ligados al sexo en la mitad de las células de las hembras portadoras?

¿La inactivación de X conduce a la expresión de trastornos recesivos ligados al sexo en la mitad de las células de las hembras portadoras?


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Si uno de los dos cromosomas X en las hembras de mamíferos se inactiva aleatoriamente (es decir, se convierte en un cuerpo de Barr) en cada célula, ¿no debería la mitad de todas las células de una mujer que es portadora de un trastorno recesivo ligado al cromosoma X (por ejemplo, Duchenne distrofia) expresan el trastorno?


Sí y No ... Tiene razón en que la inactivación del cromosoma X inactivará aleatoriamente el cromosoma X bueno (es decir, el que NO porta la mutación / enfermedad) la mitad del tiempo. Sin embargo, esto no siempre parece estar asociado con un fenotipo de enfermedad. Es probable que dependa del gen y otros factores, como la función del alelo del gen, para determinar si existe un fenotipo de enfermedad que se manifiesta con inactivación. Consulte este artículo que analizó la distrofia muscular de Duchenne en mujeres que está disponible gratuitamente en PubMed.


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Quería saber cómo se relacionan la inactivación de X y la herencia de enfermedades recesivas ligadas a X en las mujeres. Por ejemplo, ¿cómo tienen una visión normal las mujeres portadoras de daltonismo?

¿Se desactivan todas las X con daltonismo, volviéndola normal? Si es así, ¿no es eso contra el hecho de que los cromosomas X al azar inactivar en cada celda? Y si los cromosomas X se inactivan aleatoriamente, ¿existe la posibilidad de que el 80% de las células oculares funcionen con el gen del color y el 20% no? Entonces, ¿no debería ser posible que una mujer heterocigótica sea daltónica?

- Un estudiante de biología de secundaria de la India

En general, las mujeres que portan una mutación del daltonismo tienen una visión normal de los colores. Y en general, La inactivación del cromosoma X es aleatoria, por lo que, en promedio, el 50% de las células inactivará un cromosoma X y el 50% inactivará el otro. Los portadores de daltonismo solo tienen el 50% de sus cromosomas X "normales" activados, pero esto es suficiente para poder ver en color.

Pero como ocurre con casi todo en biología, ¡hay excepciones!

Tienes un gran punto. Es completamente posible que, por casualidad, más del 50% de las células puedan inactivar el mismo cromosoma X. A pesar de promedio es 50:50, siempre habrá ejemplos ligeramente superiores o inferiores.

Y si eso le sucede a una mujer que es portadora de una enfermedad ligada al cromosoma X, es posible que presente algunos síntomas. Hay ejemplos de esto para varios trastornos ligados al cromosoma X, incluido el daltonismo.

Pero antes de entrar en detalles, revisemos qué es la inactivación de X.

¿Qué es la inactivación del cromosoma X?

En los seres humanos, los cromosomas X e Y determinan principalmente el sexo biológico. Las personas con un cromosoma X y uno Y generalmente se desarrollan como hombres (XY). Las personas con dos cromosomas X generalmente se desarrollan como mujeres (XX).

¡Pero esto plantea un problema genético! La mitad de todos los humanos tienen una dosis doble de cromosoma X. Y normalmente es malo tener cromosomas extra. Entonces, ¿cómo está bien la gente con cualquiera 1 o 2 de ellos? ¿Cómo mantienes las cosas equilibradas?

Para resolver este problema, los humanos (como muchos mamíferos) usan algo llamado Inactivación del cromosoma X.

Muy temprano en el desarrollo, cuando un embrión femenino tiene un tamaño de sólo 8-16 células, cada célula "apaga" uno de sus cromosomas X 1,2. Cada célula individual elige al azar un cromosoma X para inactivar. Entonces, alrededor del 50% de las células del cuerpo inactivan un cromosoma X, mientras que el 50% de las células inactivan el otro.


Los gatos calicó son un ejemplo común del cromosoma X en activación. Las manchas anaranjadas y negras son causadas por células que han inactivado un cromosoma X o el otro.
Crédito de la imagen: James Petts.

Trastornos ligados al cromosoma X

Al igual que en cualquier otro cromosoma, los genes del cromosoma X a veces pueden ser defectuosos. Las condiciones causadas por estos genes se denominan Trastornos ligados al cromosoma X.

Algunos ejemplos comunes de trastornos ligados al cromosoma X incluyen: hemofilia, ciertos tipos de distrofia muscular, síndrome del cromosoma X frágil y daltonismo rojo-verde.

Para muchos trastornos ligados al cromosoma X, si una persona tiene al menos una versión funcional del gen, no tendrá la enfermedad. Eso los hace recesivo trastornos. (Puede leer más sobre genes dominantes y recesivos aquí).

Esta es la razón por la que es más probable que las enfermedades ligadas al cromosoma X afecten a los hombres. ¡Los machos solo tienen un cromosoma X! Si un gen tiene una mutación, no tiene otro cromosoma X sano para compensar.

Por el contrario, las mujeres tienen dos cromosomas X. Ambos las copias del gen tendrían que ser mutadas para que ella tuviera la enfermedad.

X Inactivación y daltonismo

Entonces, ¿dónde entra en juego la inactivación del cromosoma X? Tomemos el ejemplo del daltonismo rojo-verde.

El daltonismo es causado por mutaciones en proteínas especiales que absorben la luz, llamadas opsinas. Tienes varios genes diferentes para producir estas proteínas, que te ayudan a ver una gama completa de colores.

Uno de estos genes de visión cromática está en el cromosoma X. Sucede que produce una proteína que te ayuda a distinguir el rojo y el verde. Si no puede producir esta proteína, entonces no podrá distinguir la luz roja de la luz verde; será daltónico 4.


Las personas que son ciegas al color rojo-verde no pueden distinguir el rojo del verde.
Imagen vía: Wikimedia commons.

Entonces, ¿qué pasa si una persona tiene dos cromosomas X y solo uno de ellos tiene un gen de opsina mutado? (También conocido como "transportista").

Por lo que hemos aprendido, el 50% de sus células deberían inactivar el cromosoma X con el gen activo y el 50% debería inactivar el cromosoma X con el gen mutado. Eso significa que la mitad de las células de sus ojos podrán ver el color y la otra mitad no.

Resulta que solo la mitad de las células del ojo que ven el color es lo suficientemente bueno.

La mayoría de las personas con una versión funcional del gen más una versión daltónica tienen una visión normal de los colores. Pero como mencioné, ¡hay excepciones a todas las reglas!

Inactivación de X sesgada

La inactivación de X es aleatoria. Puede suceder que, por casualidad, más del 50% de las células inactiven el mismo cromosoma X. Se llama inactivación de X sesgada.

No se comprende bien exactamente cómo se sesga la inactivación del cromosoma X. ¡Probablemente suceda por casualidad! Pero también puede ser causado por una mutación en un cromosoma X que hace que sea más probable que se inactive 5–7.

La inactivación de X sesgada es difícil de medir en humanos, por lo que no tenemos mucha información al respecto. Pero algunos estudios encontraron que hasta el 25% de las mujeres podrían tener proporciones de cromosomas X sesgadas, donde al menos el 70% de las células inactivan el mismo cromosoma. 1,8 (¡Incluso hay casos raros en los que más del 90% de las células inactivan el mismo cromosoma!)

Como puede imaginar, la inactivación de X sesgada puede tener un efecto dramático en las personas con trastornos ligados al cromosoma X.

Una forma de estudiar este efecto es mediante el estudio de gemelos idénticos que son portadores de un trastorno ligado al cromosoma X (mujeres que tienen un gen mutado y una versión funcional). Dado que los gemelos idénticos tienen ADN idéntico, es de esperar que tengan los mismos síntomas.

Pero en casos raros, un gemelo puede tener síntomas de un trastorno ligado al cromosoma X, ¡mientras que el otro no! 6,9,10 Hay varios ejemplos de esto en personas con hemofilia, distrofia muscular y, sí, daltonismo rojo-verde.

¿Cómo puede una gemela tener una visión normal, mientras que su gemela idéntica es daltónica? Cuando los científicos analizaron las células de ambos gemelos, encontraron que las células del gemelo daltónico habían inactivado en su mayoría el cromosoma X con el gen de trabajo 11.


Incluso si dos personas tienen un gen de daltonismo y un gen que funciona, es posible que vean el color de manera diferente debido a la inactivación de X sesgada.

Y aunque les acabo de decir que las mujeres que son portadoras de mutaciones de ceguera al color tienen una visión normal ... eso es solo cierto en su mayor parte. En promedio, tienden a hacer levemente peor en las pruebas de visión del color que las personas sin estas mutaciones 12,13. Es posible que incluso un pequeño sesgo en la inactivación del cromosoma X provoque ligeras diferencias en la visión de los colores 14,15.

Cuando aprendemos sobre genética, generalmente nos enseñan las reglas básicas: la inactivación del cromosoma X es aleatoria, y una mujer portadora no será daltónica. ¡Eso es mayormente cierto!

Pero la biología siempre es más complicada de lo que esperamos y siempre hay excepciones a las reglas. Hacer preguntas como las tuyas es una excelente manera de aprender cosas que probablemente no aprenderías de otra manera.


¿La inactivación de X conduce a la expresión de trastornos recesivos ligados al sexo en la mitad de las células de las hembras portadoras? - biología

La palabra mosaico es una forma de obra de arte en la que se producen imágenes que unen unos minutos piezas de vidrio, piedras y otros materiales de diferentes colores. El mosaicismo también puede resultar de los comportamientos anormales de los cromosomas durante la división celular en el feto. Una mujer es un mosaico porque consta de una mezcla de dos tipos de células: cada una con diferentes cromosomas funcionales. Debido a que los hombres XY tienen un solo cromosoma X, mientras que las mujeres XX tienen dos, se necesita algún tipo de ajuste: la inactivación del cromosoma X. Debido a esta inactivación de X, todas las mujeres son mosaicos naturales: aunque todas sus células tienen los mismos dos cromosomas, uno de cada padre, la copia madre & rsquos funciona en algunas células, mientras que el padre & rsquos funciona en las otras. Los dos tipos de células a menudo funcionan de manera diferente, especialmente si uno de los cromosomas porta un gen defectuoso: por esta razón, Barbara Migeon subraya que las mujeres son superiores a los hombres a la hora de afrontar las enfermedades y el medio ambiente. Tienen dos tipos de células en todos sus órganos, cada uno con uno de los dos cromosomas X genéticamente activo y el otro esencialmente silencioso. Esto permite la adaptabilidad, ya que cada uno de los dos cromosomas X porta diferentes mutaciones y polimorfismos que pueden alterar la susceptibilidad o resistencia de las mujeres a genes perjudiciales, agentes infecciosos u otros peligros ambientales.

Se ha escrito mucho sobre el cromosoma Y y su papel en la inducción de la masculinidad. Poco se ha dicho sobre los planos del desarrollo femenino, o sobre el papel de factores biológicos, además de las hormonas, como causa de las diferencias sexuales en las enfermedades humanas. . El cromosoma X es extraordinario, porque es el único cromosoma sujeto a inactivación programada.

El hecho de que las mujeres son mosaicos no es de conocimiento común, incluso entre los investigadores médicos, los médicos, los escritores científicos y especialmente las mujeres.

Muchos biólogos que trabajan en este campo no se dan cuenta de las implicaciones clínicas porque trabajan con animales consanguíneos cuyos cromosomas X maternos y paternos son genéticamente idénticos.

Gran parte del libro está dedicado a la razón de este estado de mosaicismo, que permite a hombres y mujeres expresar cantidades iguales de proteínas codificadas por genes en el cromosoma X. De lo contrario, las hembras podrían tener más de estas proteínas, una situación que en algunos entornos podría ser incompatible con la vida. El término formal para el silenciamiento de los dos cromosomas X en la mujer es X inactivación, un fenómeno que fue descubierto inicialmente en ratones por Mary Lyon en 1961. Esto llevó a Lyon a postular que un cromosoma X en cada célula estaba inactivado y que el proceso era aleatorio. También mostró que una vez que se inactiva una X, la misma X permanece permanentemente inactiva en todas las células que se derivan de la célula en la que se produjo la inactivación.

Siguiendo el enfoque de mosacismo, el autor introduce el tema de las diferencias en las enfermedades y la evidencia de que los hombres son biológicamente más vulnerables que las mujeres en la mayoría de las etapas de sus vidas. La vulnerabilidad de los machos conduce a enfermedades específicas del sexo. Proporciona la evidencia de que muchas enfermedades específicas del sexo tienen su base en la biología del cromosoma X.

& hellipDesde 1662, cuando John Graunt, el padre de la demografía, notó menos mujeres que hombres entre las muertes reportadas en Londres, se ha reconocido que las mujeres sobreviven a los hombres por un número significativo de años y mucho más.

& hellipTener dos cromosomas X claramente proporciona a las mujeres una ventaja biológica.& hellip

Además, el autor se centra en la evolución de los cromosomas sexuales, lo que ha provocado la degeneración del cromosoma Y.

.. Para garantizar que los genes necesarios para la masculinidad permanezcan en los machos y que los únicos para las hembras se transmitan solo a las hembras, estos genes específicos del sexo se han confiado a los cromosomas, que en su mayor parte no intercambian su contenido genético: es decir, no recombinar ...

.. Aproximadamente 1100 genes se encuentran en el cromosoma X, mientras que en el cromosoma Y hay menos de 100 genes funcionales específicos masculinos.

Luego la atención se centra en la degeneración del cromosoma X, y luego en la inactivación X, o mejor dicho Compensación de dosis X. La compensación de la dosis por sexo está íntimamente relacionada con la determinación del sexo en cada organismo en el que se produzca. Uno de los dos sexos debe someterse a una compensación de dosis, o no puede convertirse en mujer o hombre.

.. la mayoría de los genes del cromosoma X no tienen pareja en el cromosoma Y, los machos tienen solo un conjunto de genes ligados al X, mientras que las hembras tienen dos conjuntos.

..Lo más notable de la inactivación de X es que los dos cromosomas X homólogos tienen diferentes estados de actividad, aunque tienen el mismo contenido de ADN y están contenidos dentro del mismo núcleo.

Epigenético Los factores son responsables de la X silenciosa. La inactivación ocurre temprano en el desarrollo embrionario y no es posible observarla directamente. Aunque el mecanismo fundamental de la inactivación de X se discute y analiza a fondo en el libro, quedan por resolver una serie de cuestiones. Por ejemplo, el mecanismo por el cual se seleccionan todos los cromosomas X excepto uno para la inactivación no está del todo claro. La actividad genética se relaciona con el mecanismo de inactivación de X por medio de una región de control (centro de inactivación) en el cromosoma X que contiene un gen (inactivación de X y transcripción específica de ndash, o XIST) que produce un ARN que causa inactivación a lo largo del cromosoma. La metilación de las islas CpG (citidina, ndashfosfato y ndashguanidina) desactiva la actividad genética en todos los cromosomas. No está del todo claro cómo el gen inactivante, XIST, causa este cambio en el cromosoma X, pero el resultado es el mismo que en la inactivación temporal o permanente de genes que no son necesarios en las células de tejidos particulares. Este proceso de metilación también está relacionado con el mecanismo de impronta, en el que el silenciamiento de algunos genes depende de qué progenitor proceden. Tales genes impresos existen en todo el genoma humano. Los cambios epigenéticos tienen un papel importante en la patogenia de muchas enfermedades raras, incluido el envejecimiento prematuro, y en las más comunes como el cáncer y el retraso mental.

Los modificadores de la secuencia de ADN o las proteínas hystone como la metilación o la acetilación se denominan epigenéticos: actúan sobre los genes y no forman parte de la secuencia de ADN que se transmite de una generación a otra.

Los mecanismos que estabilizan la inactivación de X después de que ocurre, se transfieren como un recuerdo del cual X ha sido seleccionado a la progenie de la célula. Se discuten las ventajas biológicas y clínicas del mosaicismo en relación con las enfermedades genéticas y la mayor variabilidad otorgada a las hembras mosaico. Se discute la importancia clínica del cromosoma X activo único en ambos sexos: los otros cromosomas (autosomas) ocurren en pares y proporcionan dos conjuntos de genes, ambas copias que trabajan en cada célula y que tienen un solo activo significa que cualquier célula, ya sea femenina o masculina, tiene solo un conjunto de cromosomas funcionales ligados al cromosoma X.

La tercera y última parte son interesantes para el clínico: constan de tres capítulos relacionados con las consecuencias médicas de la inactivación de X. El primero de estos capítulos explica las diferencias sexuales en la susceptibilidad a la aneuploidía del cromosoma X, como en el síndrome de Turner, el síndrome de Klinefelter y el síndrome triple X, así como en las deleciones de diferentes partes del cromosoma X y las translocaciones de partes del cromosoma X a los autosomas. Este último problema es particularmente importante porque el X, que se transloca a un autosoma, es siempre el activo, ya que el mecanismo de inactivación también inactivaría el autosoma al que está unido. Esto significa que la misma X está activa en todas las células de una mujer que lleva una translocación y que, por tanto, cualquier mutación en esa X se expresará como si la mujer fuera un hombre.

El siguiente capítulo de esta sección se refiere al efecto de mosaicismo, que es particularmente relevante en los portadores de algunos tipos de mutaciones de genes en el cromosoma X. La mutación específica que porta una persona puede causar selección contra las células en las que X que porta la mutación está activa, previniendo así cualquier manifestación de la enfermedad (p. Ej., Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X). En otras situaciones, la mutación puede dar una ventaja a la célula en la que está activa y hacer que la enfermedad se manifieste en el portador (p. Ej., Adrenoleucodistrofia). El tamaño del parche difiere de un tejido a otro. Para muchas funciones metabólicas, puede que no sea necesario que todas las células dentro de los tejidos relevantes sean funcionales. La proteína que falta en las células mutantes puede ser proporcionada por las células normales.

..las hembras son mosaico porque la inactivación de X crea dos poblaciones de células que difieren en cuanto a su X activo, y porque el mismo cromosoma X no se expresa en todas las células. En todos sus tejidos somáticos, tiene una mezcla de células, algunas expresan sus alelos maternos, las otras expresan los paternos...

... son posibles interacciones entre poblaciones de células en mosaico: las células pueden compartir productos mediante la cooperación metabólica, interferir con la función de tipo salvaje, competir entre sí por el predominio ...

El último capítulo trata sobre los efectos de las poblaciones de células que interactúan sobre la salud de las mujeres y los efectos de la inactivación de X en el fenotipo femenino normal. La inactivación de X es determinante del fenotipo clínico.

..aunque se sabe bastante sobre el programa genético de la masculinidad, se sabe mucho menos sobre el de la feminidad ... aunque un testículo funcional es esencial para la apariencia física característica de los machos, un ovario funcional no es necesario para los fenotipos de hembras, al menos las manifestaciones exteriores una ..

..La reproducción sexual evolucionó para asegurar la supervivencia de las especies, brindando oportunidades para nuevas combinaciones de cromosomas en los individuos y, para ello, los cromosomas X e Y evolucionaron para aislar los genes necesarios para la reproducción. sin embargo, la mayor parte del cromosoma X consta de genes que tienen poco que ver con los atributos reproductivos de los individuos. Tener los determinantes genéticos de ser hombre o mujer pone en marcha una cascada de eventos, como la necesidad de compensación de dosis. Esto a su vez crea diferencias biológicas entre los sexos que afectan todos los aspectos de sus vidas, no solo los sexuales.


Enfermedad del músculo cardioesquelético asociada a síndromes

Enfermedad de Fabry

Un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que afecta a los hombres, que ocasionalmente también tiene una expresión leve en las mujeres portadoras, es causado por la deficiencia de la enzima α-galactosidasa (α-Gal). Los adultos jóvenes pueden ser propensos a sufrir insuficiencia renal e infarto de miocardio. La enfermedad de Fabry suele comenzar en la adolescencia y se manifiesta con sensaciones de ardor en las manos y los pies [64]. Con el aumento de la edad, el angioqueratoma múltiple se vuelve notorio, especialmente alrededor del ombligo y los genitales. A menudo se observan opacidades corneales. La insuficiencia renal progresiva se desarrolla con la edad. Las manifestaciones del sistema nervioso central incluyen convulsiones y dolores de cabeza, así como hemiplejía asociada con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Las manifestaciones cardíacas primarias en los varones afectados incluyen MCH e insuficiencia mitral, y el diagnóstico generalmente se basa en hallazgos ecocardiográficos, aunque la resonancia magnética cardíaca también puede ser útil [65]. Son frecuentes la bradicardia y las anomalías del sistema de conducción relacionadas con la acumulación anormal de glicolípidos en los lisosomas de los tejidos de conducción [66]. El miocardio del VI y la válvula mitral tienden a ser áreas de mayor almacenamiento de material lipídico. En el electrocardiograma, el intervalo PR suele ser corto. El depósito de esfingolípidos en las arterias coronarias puede provocar isquemia e infarto de miocardio [65]. Puede producirse afectación muscular directa con acumulación de glucoesfingolípidos. Sin embargo, la afectación muscular es más leve y retrasada en comparación con la del corazón [67], y se refleja como crujidos musculares en la fase inicial de la enfermedad, o como dolor muscular, fatiga y astenia, lo que limita la actividad diaria y la calidad de vida de los pacientes en la enfermedad avanzada. La DF avanzada se caracteriza morfológicamente por la presencia de desorden muscular y áreas hiperecogénicas durante la ecografía y signos leves de miopatía en la electromiografía, principalmente localizados en los músculos proximales de las extremidades (deltoides y cuádriceps femoral). Es muy probable que la presencia de reemplazo fibrograso alrededor de las arterias estrechas intramurales y el aumento global de la fibrosis muscular sean las consecuencias tanto de la infiltración de miocitos como, posiblemente, de la muerte de los miocitos por isquemia local, seguidas de fenómenos reparadores (figs. 15.3 y 15.4) [67 ].

Figura 15.3. Comparación entre músculos esqueléticos (columna izquierda) y cardíacos (columna derecha) en un hombre de 26 años con enfermedad de Fabry temprana (paciente 2). Los hallazgos ecográficos son normales tanto para los músculos esqueléticos (A) como para los cardíacos (B). La histología y la microscopía electrónica de los miocitos esqueléticos (paneles C izquierdo y derecho, respectivamente) no documentan el material de almacenamiento, mientras que el examen histológico y la microscopía electrónica de los cardiomiocitos (paneles D izquierdo y derecho, respectivamente) muestran depósitos apreciables de glucoesfingolípidos (flechas). Tanto los vasos esqueléticos (E) como los miocárdicos (F) muestran el mismo grado de células de músculo liso (panel izquierdo E y F, flechas) y célula endotelial (panel derecho E y F, flechas) infiltración sin estrechamiento de la luz. C, panel izquierdo: Azur II, panel derecho de aumento de × 600: la barra de escala corresponde a 2 μm. D, panel izquierdo: Azur II, panel derecho de aumento de × 400: la barra de escala corresponde a 10 μm y la barra de escala insertada corresponde a 1 μm. E, panel izquierdo: Azur II, panel derecho de aumento de × 600: la barra de escala corresponde a 2 μm. F, panel izquierdo: Azur II, panel derecho de aumento de × 600: la barra de escala corresponde a 2 μm.

Las imágenes se han adoptado de Chimenti C, Padua L, Pazzaglia C, Morgante E, Centurion C, Antuzzi D, et al. Miopatía cardíaca y esquelética en la enfermedad de Fabry: un estudio clínico correlativo. Hum Pathol 201243 (9): 1444–52. http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2011.09.020. PMID: 22406371 PMCID: PMC3423632.

Figura 15.4. Comparación entre músculos esqueléticos (columna izquierda) y cardíacos (columna derecha) en un hombre de 43 años con enfermedad de Fabry avanzada (paciente 7). La ecografía muscular (A) muestra un desorden de la estructura muscular (reducción de áreas hiperecogénicas y aumento de áreas hipoecogénicas), y la ecocardiografía (B) muestra un aumento notable del grosor de la pared del VI. El examen histológico muscular y la microscopía electrónica (paneles C izquierdo y derecho, respectivamente) revelan una acumulación leve de glucoesfingolípidos en la región subsarcolémica (flechas) en comparación con la ingestión severa de cardiomiocitos por el material de almacenamiento (D panel izquierdo [histología], panel derecho [electromicroscopía], flechas). Por el contrario, un grado similar de afectación de las células endoteliales y del músculo liso muscular (E) y del vaso miocárdico (F) (flechas) determinando el estrechamiento de la luz (L) y se observa un aumento de la fibrosis perivascular. C, panel izquierdo: Azur II, panel derecho de aumento de × 600: la barra de escala corresponde a 5 μm. D, panel izquierdo, Azur II, panel derecho de aumento de × 600: la barra de escala corresponde a 2 μm. E, panel izquierdo, hematoxilina y eosina, aumento de × 200 panel derecho: Azur II, aumento de × 600. F, panel izquierdo: hematoxilina y eosina, aumento de × 400 panel derecho: Azur II, aumento de × 600.

Las imágenes se han adoptado de Chimenti C, Padua L, Pazzaglia C, Morgante E, Centurion C, Antuzzi D, et al. Miopatía cardíaca y esquelética en la enfermedad de Fabry: un estudio clínico correlativo. Hum Pathol 201243 (9): 1444–52. http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2011.09.020. PMID: 22406371 PMCID: PMC3423632.


BLY-302 Ch. 4 & amp Ch. 5

Seleccione el término que describe la organización de los órganos sexuales en el ornitorrinco.

Seleccione todos los parientes de los que una mariposa hembra podría haber heredado su cromosoma sexual Z.

1. Dada esta observación, ¿cuál de las afirmaciones es más probable que sea cierta para estas salamandras?

A. Las hembras son el sexo homogamético.
B. Exhiben hermafroditismo.
C. Las hembras son el sexo heterogamético.
D. Exhiben una determinación sexual génica.
E. Los machos son el sexo heterogamético.

Seleccione la declaración que describe la influencia de la temperatura en el porcentaje de descendencia masculina o femenina, como se muestra en el gráfico.

- ¿XO con SRY en un autosoma?
- ¿XO?
- ¿XXX?
- XXY?
- ¿XYY?

- ¿XO?
A. mujer con síndrome de Turner

- ¿XXX?
C. fenotípicamente femenino con algunas anomalías y sobreexpresión de genes del cromosoma X

- XXY?
B. fenotípicamente masculino con esterilidad e hipogonadismo

- ¿Afecta solo a los machos biológicos?
- ¿Afecta solo a las hembras biológicas?
- ¿Afecta a ambos sexos?

¿Afecta solo a las hembras biológicas?
- paciente 367

- ¿Regularmente hemicigoto?
- ¿No es habitualmente hemicigótico?

¿Cuál será la proporción de sexos de la progenie de este cruce?

1. ¿Cuál es el porcentaje de probabilidad de que un hijo de la reina Victoria y el príncipe Alberto no se vea afectado por la hemofilia?

- probabilidad de hijo no afectado:
________ %?

2. ¿Cuál es el porcentaje de probabilidad de que una hija o un hijo de la reina Victoria y el príncipe Alberto se vean afectados por la hemofilia?

- probabilidad de niño afectado:
________ %?

3. ¿Cuál es el porcentaje de probabilidad de que la reina Victoria y el príncipe Alberto tengan dos mujeres afectadas?

- ¿Podría haberlo heredado?
- ¿No podría haberlo heredado?

Padres: Progenie:
Cruz 1: rojo, macho largo ×
hembras machos rojos, largos: mitad rojo, largo mitad rojo, corto
hembras: todas rojas, largas

Cruz 2: rojo, macho corto ×
hembras machos morados, largos: mitad rojo, largo mitad rojo, corto
hembras: mitad ojos rojos, mitad ojos rojos largos, cortos

1. ¿Cuál es el modo de herencia del color de ojos en este insecto?

R. El gen del color de los ojos está ligado al cromosoma X y el púrpura predomina sobre el rojo.
B. El gen del color de los ojos está ligado al cromosoma X y el rojo predomina sobre el púrpura.
C. El gen del color de los ojos es autosómico y el púrpura predomina sobre el rojo.
D. El gen del color de los ojos es autosómico y el rojo predomina sobre el púrpura.

2. ¿Cuál es el modo de herencia del tamaño de las alas de este insecto?

A. El gen del tamaño del ala es autosómico y el largo es dominante a corto.
B. El gen del tamaño del ala está ligado al cromosoma X, y el largo es dominante sobre el corto.
C. El gen del tamaño del ala está ligado al cromosoma X, y el corto es dominante sobre el largo.
D. El gen del tamaño del ala es autosómico y el corto es dominante a largo.

3. Suponiendo que se utilicen verdaderas líneas de reproducción, ¿qué cruce produciría una generación F2 que confirme el modo de herencia de ambos rasgos?

A. rojo, macho corto × púrpura, hembra corta
B. rojo, macho largo × hembra rojo, corto
C. morado, macho corto × morado, hembra corto
D. rojo, macho corto × morado, hembra largo

4. ¿Qué proporción fenotípica esperaría ver en la generación F2 del cruce que seleccionó?

2. B. El gen del tamaño del ala está ligado al cromosoma X, y el largo es dominante sobre el corto.

3. D. rojo, macho corto × morado, hembra largo

- ¿Parches?
- ¿Hombre callejero?
- ¿Gatito macho naranja?
- ¿Gatito macho negro?
- ¿Gatita de Tortuga?
- ¿Gatita naranja?

Gatito hembra de carey:
- X ^ + X ^ o

¿Es esta ley religiosa consistente con principios genéticos sólidos?

R. Sí, es probable que la mujer sea homocigótica para el alelo de la hemofilia ya que tiene dos hijos con el trastorno. También es probable que sus hermanas y sus hermanos porten el alelo mutante y ambos corren el riesgo de tener hijos afectados.

B. Sí, la mujer es portadora y la mitad de sus hijos se verán afectados. Sus hermanas también pueden ser portadoras, pero los hijos de sus hermanos obtendrán sus cromosomas X de sus madres, que es poco probable que sean portadoras del alelo.

C. No, es probable que la mujer sea portadora del alelo mutante, lo que significa que se espera que la mitad de sus hermanos también porten este alelo y corran el riesgo de tener hijos afectados. Es probable que sus hermanas sean homocigotas normales y no corran riesgo de tener hijos afectados.

D. No, los hijos tanto de las hermanas de la mujer como de sus hermanos no deben ser circuncidados. El alelo de la hemofilia se está segregando en su familia, y tanto sus hermanas como sus hermanos pueden portarlo y sus hijos pueden heredarlo.

Los parches irregulares de piel que carecen de glándulas sudoríparas en mujeres heterocigotas portadoras de displasia ectodérmica anhidrótica son causados ​​por:

A. la presencia de un cromosoma X en algunas células y la presencia de dos cromosomas X en otras células.

B. inactivación del cromosoma X con el alelo de tipo salvaje en las células de la glándula sudorípara que carecen de parches.

C. inactivación del cromosoma X con el alelo de displasia en las células de la glándula sudorípara que carecen de parches.

D. no disyunción del cromosoma X durante la gametogénesis en las células de la glándula sudorípara que carecen de parches.

E. la presencia de dos cromosomas X en algunas células y la presencia de un cromosoma X e Y en otras células.

¿Por qué la distribución de los parches de piel que carecen de glándulas sudoríparas difiere entre las mujeres representadas en la ilustración, incluso entre los gemelos idénticos?

Al responder la pregunta dada, tenga en cuenta que las respuestas incluyen las proporciones de solo algunos de los posibles fenotipos, también se espera que ocurran otros fenotipos, pero no están incluidos.

Si Bill y Martha se casan, ¿qué proporción de niños con fenotipos específicos se espera que produzcan?

A. 1/4 de niñas daltónicas con dedos normales, 1/4 de niños con visión normal y polidactilia

B. 1/8 de niñas daltónicas con polidactilia, 1/8 de niños con visión normal y dedos normales

C. 1/4 de niñas con visión normal y polidactilia, 1/8 de niños con visión normal y polidactilia

¿Cuál es el modo de herencia de los genes que controlan el cardo y el café?

A. autosómico dominante para el cardo y recesivo ligado al cromosoma X para el café
B. dominante ligado al cromosoma X para el cardo y recesivo ligado al cromosoma X para el café
C. autosómico recesivo para cardo y autosómico recesivo para café
D. autosómico dominante para el cardo y dominante ligado al cromosoma X para el café

¿Cuál es el genotipo del progenitor masculino original?

No disyunción en el padre durante la meiosis I o II:

No disyunción en el padre durante la meiosis I:

No disyunción en la madre durante la meiosis II:

1. Un hombre con visión normal, XB Y, y una mujer portadora de daltonismo, XB Xb, compañero. ¿Cuántos fenotipos totales resultan de este cruce?

2. ¿Qué porcentaje de la descendencia masculina será daltónica?
descendencia masculina daltónica?

2. descendientes masculinos daltónicos:

3. descendientes masculinos daltónicos:

1. Seleccione el modo de herencia más probable de la enfermedad.

A. autosómico recesivo
B. autosómico dominante
C. dominante ligado al cromosoma X
D. recesivo ligado al cromosoma X

2. Seleccione la descripción que mejor se adapte a la madre de la familia 6.

A. tiene dos alelos de enfermedad
B. no tiene alelos de la enfermedad
C. tiene un alelo de la enfermedad

3. Select the description that best matches the male parent in family 3.

2. C. has one disease allele

Which statement describes John's paternity claim?

What phenomenon is this an example of?

1. Based on the phenotypes of the parents, what sex chromosomes do the orange female and the tortie male offspring have?

A. The orange female has two X chromosomes, and the tortoiseshell male is YO.
B. The orange female is missing one X chromosome, and the tortoiseshell male has one Y chromosome and more than one X chromosome.
C. The orange female is missing one X chromosome, and the tortoiseshell male is XY.
D. The orange female is XX, and the tortoiseshell male is XXY.

2. Select the most likely explanations for the sex chromosome types. [Select all that apply.]

Which statement explains this observation?

A. Interacting genes on the X and Y chromosomes in the brains of males results in identical twins with more similar behaviors.

B. Females are mosaic for the expression of heterozygous X‑linked loci, because females undergo random X‑inactivation.

C. Identical male twins express the same X‑linked alleles in their neural cells, because males undergo random X‑inactivation.

1. Select the explanation for this condition.

A. female has XO genotype
B. silencing of different X chromosomes
C. all X chromosomes are inactivated

2. Is it possible for a male to have different color‑blindness phenotypes in each eye?

A. an active X chromosome
B. an active autosome
C. an active Y chromosome
D. an inactive X chromosome

The first cloned cat, CarbonCopy (CC), was tabby, while the cat she was cloned from, Rainbow, was calico. The surrogate mother was a tabby.

2. Select the explanation that best explains why CC would never have been identical in pattern to Rainbow.

Chart layout:
[Sex chromosomes Autosomal chromosomes Sexual phenotype]

[XX all normal ________ ]
[XY all normal ________ ]
[XO all normal _______ ]
[XXY all normal _______ ]
[XYY all normal _______ ]
[XXYY all normal _______ ]
[XXX all normal ________ ]
[XX 4 haploid sets _______ ]
[XXX 4 haploid sets ________ ]
[XXX 3 haploid sets ________ ]
[X 3 haploid sets _______ ]
[XY 3 haploid sets ______ ]
[XX 3 haploid sets ______ ]

Then, siblings from the F1 are crossed, and the number of short‑ and long‑eared animals are counted to determine the phenotype ratio. Match the phenotypic ratio anticipated in the offspring from a cross of two heterozygous individuals to the appropriate mode of inheritance for the short‑ear allele.

[Mode of inheritance Autosomal dominant Autosomal recessive Sex-linked dominant Sex-linked recessive]

[F1 phenotype All short-eared All long-eared All short-eared Long-eared females, short-eared males]

[Cross of heterozygotes ______, ______, _______, _______ ]?

Answer bank:
- male 1 long : 1 short females all short

A. crosses between true‑breeding red‑eyed females and red‑eyed males

B. crosses between true-breeding white‑eyed females and red‑eyed males

C. crosses between true‑breeding red‑eyed
females and white‑eyed males

D. None of the crosses would give a different result than what would be expected if the white‑eye trait was autosomal recessive.

A. All females will be red‑eyed and all males will be white‑eyed.

B. All offspring will be red-eyed.

C. In both sexes, half of the offspring will have red eyes and half of the offspring will have white eyes.

D. All females will have red eyes whereas half of the males will have red eyes and half will have white eyes.

B. In each sex, half of the offspring will have red and half of the offspring will have white eyes.

C. all red‑eyed females and all white‑eyed males

D. all red‑eyed females with half of the males having white and half of the males having red eyes

A. All female offspring will be red‑eyed, whereas half of the male offspring will have white eyes and half of the male offspring will have red eyes.

B. All female offspring will be red‑eyed and all male offspring will be white‑eyed.

C. All offspring will be red‑eyed.

D. All male offspring will be red‑eyed, whereas half of the female offspring will have white eyes and half of the female offspring will have red eyes.

A. All offspring will be red‑eyed.

B. All male offspring will be red‑eyed, whereas half of the female offspring will have white eyes and half of the female offspring will have red eyes.

C. For each sex, half of the offspring will have red eyes and half of the offspring will have white eyes.

D. All female offspring will be red‑eyed, whereas half of the male offspring will have white eyes and half of the male offspring will have red eyes.

A. All offspring will be red‑eyed.

B. All female offspring will be white‑eyed, whereas half of the male offspring will have white eyes and half of the male offspring will have red eyes.

C. All male offspring will be red‑eyed male, whereas half of the female offspring will have white eyes and half of the female offspring will have red eyes.

D. For each sex, half of the offspring will have red eyes and half of the offspring will have white eyes.

If such a mating produced 1234 red‑eyed progeny and three white‑eyed males, what is the observed rate of nondisjunction of the X chromosomes?

Could white‑eyed males be generated in this cross by a nondisjunction of X chromatids in the female during meiosis II? ¿Por qué o por qué no?

A. No, if a nondisjunction of X chromatids occurred in meiosis II of a female, all progeny would have red eyes.

B. Yes, because a nondisjunction of X chromatids in meiosis II of a female will generate two abnormal gametes, one with two X chromosomes and one with no X chromosome.

C. No, if a nondisjunction of X chromatids occurred in meiosis II of a female, none of the resulting offspring would be viable.

D. No, if a nondisjunction of X chromatids occurred in meiosis II of a female, only white-eyed females could be generated.

What is the most likely chromosomal constitution of the red‑eyed males and white‑eyed females resulting from this cross?

What type of interaction is being shown by the two alleles in heterozygous animals?

A. a situation where an allele is only expressed in one sex and does not produce the same phenotype in the other sex

B. a situation where the stronger or earlier expression of a genetic trait occurs in succeeding generations

C. the degree to which a trait is expressed

D. a situation where a trait is only expressed at a particular temperature

If two creepers are mated, what will be the phenotypic ratio among the living offspring?

What is the relationship between his two alleles for this gene?

What form of inheritance does this represent?

If all their children have normal hearing, which event has occurred within each child?

What is this genetic phenomenon called?

What would be a possible genotype for a phenotype that would be included with the 9 portion of the modified ratio?

A. 1/8 beardless black females, 1/8 beardless white females, 1/8 bearded black females, 1/8 bearded white females, 1/8 bearded black males, 1/8 bearded white males, 1/8 beardless black males, 1/8 beardless white males

B. 1/8 beardless black females, 1/8 beardless white females, 1/8 bearded black females, 1/8 bearded white females, 1/4 bearded black males, 1/4 bearded white males

C. 1/16 beardless black females, 3/16 beardless white females, 1/8 bearded black females, 1/8 bearded white females, 1/8 bearded black males, 1/8 bearded white males, 1/8 beardless black males, 1/8 beardless white males

A. where the presence of two recessive alleles (the homozygous genotype) inhibits the expression of an allele at a different locus

B. where genes at different loci contribute to the determination of a single phenotypic characteristic

C. where two recessive alleles at either of two different loci are capable of suppressing a phenotype

- Complete dominance?
- Incomplete dominance?
- Codominance?

Incomplete dominance:
- A black sheep and a white sheep produce a gray lamb.

- A mother with straight hair and a father with curly hair have a son with wavy hair.

Codominance:
- A mother with type A blood and a father with type B blood have a daughter with type AB blood.

In all three breeds, a temperature‑sensitive enzyme is responsible for the dark coloration of the points. However, it is active only at the extremes of the body where it is coolest.

Select the statements that are true regarding the evidence of incomplete dominance and incomplete penetrance in Siamese, Burmese, and Tonkinese breeds. [Select all that apply.]

- Intermediate point color in Tonkinese demonstrates incomplete dominance.

- Burmese with dark color at the head, tail, and feet demonstrates incomplete dominance.

- Intermediate point color in Tonkinese demonstrates incomplete penetrance.

Suppose that 16 pairs of pintaloosa horses have one offspring per pair. How many of each phenotype would be expected? Determine the number out of 16 expected for each phenotype. Only count phenotypes for offspring expected to live past one week of age.

Determine the probability that their offspring will have big ears. Report your answer as a percentage without decimal points.

A. Polygenic inheritance refers to the cumulative effect of two or more genes on a single trait. Pleiotropy refers to a single gene that affects a single trait.

B. Polygenic inheritance refers to the cumulative effect of two or more genes on a single trait. Pleiotropy refers to a single gene that affects multiple traits.

C. Polygenic inheritance refers to a single gene that affects multiple traits. Pleiotropy refers to the cumulative effect of two or more genes on a single trait.

1. CRCp x CpCw ---------- [Expected phenotype ratio] _________?

2. CRCw x CpCw ---------- [Expected phenotype ratio] _________?

2. What percentage of the offspring are predicted to have the B blood phenotype?

- percentage of offspring with B blood: ______ %

3. For an individual with O type blood, what would the blood cell look like in the interactive?

2. percentage of offspring with B blood: 50%

Chart layout: [Name Blood type]

[George O NN]
[Tom AB MN]
[Bill B MN]
[Claude A NN]
[Henry AB MM]

Based on their blood types, which of these men could be the father of this child?

- Could be the father?
- Not the father?

At the first locus, the W allele codes for a dominant white phenotype, whereas the w allele codes for a colored squash. At the second locus, the allele Y codes for a dominant yellow phenotype, and the allele y codes for a recessive green phenotype. The phenotypes from the first locus will always mask the phenotype produced by the second locus if the dominant allele (W) is present at the first locus. This masking pattern is known as dominant epistasis.

A dihybrid squash, Ww Yy, is selfed and produces 160 offspring. How many offspring are expected to have the white, yellow, and green phenotypes?

1. number of white offspring?

2. number of yellow offspring?

2. number of yellow offspring: 30

1. How are lacerate leaves determined in the opium poppy?

A. one gene, with codominant alleles at a single locus
B. two genes, with a dominant allele at both loci
C. two genes, where one allele at a single locus is recessive lethal
D. two genes, with a dominant allele at either or both loci

2. Give genotypes for all the plants in the P, F1, and F2 generations. Some generations will have more than one genotype.

F2 (lacerate):
- A_B_
- A_bb
- aaB_

Explain how the same female, when mated with a different brown male, could produce only brown offspring.

Chart layout: [CrossParentsOffspring]

[A full color × albino 50% full color, 50% albino]
[B Himalayan × albino 50% Himalayan, 50% albino]
[C full color × albino 50% full color, 50% chinchilla]
[D full color × Himalayan 50% full color, 25% Himalayan, 25% albino]
[E full color × full color 75% full color, 25% albino]

Match the parental genotypes to the letter corresponding to the appropriate cross listed in the table.

Farmer Baldridge has two unicorns with curly tails. When he crosses them, one‑half of the progeny have curly tails, one‑quarter have straight tails, and one‑quarter do not have a tail.

1. What are the genotypes of the parents at the tail‑presence gene?

A. Tt × tt
B. TT × TT
C. Tt × Tt
D. TT × tt
E. tt × tt

2. What are the genotypes of the parents at the tail‑texture gene?
A. USUC × UCUC
B. USUS × USUS
C. USUC × USUC
D. UCUC × UCUC
E. USUS × UCUC

3. Place the unicorn genotype or genotypes below each unicorn phenotype in the pedigree. Some unicorn phenotypes may be the result of more than one genotype.

1. Select the mode of inheritance of disorder Z.

A. autosomal dominant
B. Y‑linked dominant
C. X‑linked recessive
D. autosomal recessive
E. X‑linked dominant

2. Select the genetic phenomena displayed by the pedigree of disorder Z. [Select all that apply.]

Select the statements that correctly describe cpDNA.

- cpDNA is typically inherited from both parents.

- Chloroplast chromosome size and gene content are identical in all organisms.

- cpDNA organization is more similar to that of prokaryotes than eukaryotes.

A. An individual inherits their mitochondrial DNA from their father.

B. An individual inherits one copy of mitochondrial DNA from each parent.

C. An individual inherits their mitochondrial DNA from their mother.

If an Nn female with brown eyes mates with an Nn male, what is the eye color phenotypic ratio of their offspring?

The Magudon inheritance of traits is remarkably similar to that of humans, and many traits exhibit classic Mendelian inheritance. Oddly, red, writhing tentacles do not follow a Mendelian inheritance pattern. Earth's first interplanetary geneticists have been asked to bring a new perspective to this intriguing problem. After studying the appearance of the trait in several families, the Earth geneticists determine that the red, writhing tentacles trait is autosomal recessive and exhibits a pattern of genetic imprinting. The maternal copy of the gene is imprinted.

A family tree was created for one Magudon family. Both of the parents in generation I are heterozygous for tentacle movement. Individuals 5 and 10 are homozygous for the dominant trait, red, floppy tentacles.

Individual 1 is heterozygous for tentacles and displays the recessive trait, red, writhing tentacles. The recessive allele was inherited from Individual 1's _________, and the _________ maternal copy of the gene has been silenced.

The children of individuals 1 and 2 do not show the phenotypic frequencies usually found in an autosomal, heterozygous cross. The frequency of the children from individuals 1 and 2 with the recessive phenotype, red, writhing tentacles, is one-half. The usual phenotypic frequency of the recessive phenotype from this type of cross is and received their recessive allele from their _________.

Some of the children of individuals 5 and 6 have red, writhing tentacles. Individual 5 has been identified as homozygous for red, floppy tentacles. In order for any of the children to display red, writhing tentacles, individual 6 must be _________ and must have received the recessive allele from his _________.

Statement 2: - heterozygous - father

Chart layout: [Cross Set A Set B Set C]

[Cross 1: zigzag female X wild-type male (SET A) zigzag males wild-type females (SET B) all zigzag (SET C) all wild-type]

[Cross 2: Intercross F1 from cross 1 (SET A) 1/2 zigzag, 1/2 wild-type equally distributed among males and females (SET B) all zigzag (SET C) 1/2 zigzag, 1/2 wild-type equally distributed among males and females]

[Cross 3: wild-type female X zigzag male (SET A) all wild-type (SET B) all wild-type (SET C) all zigzag]

[Cross 4: Intercross F1 from cross 3 (SET A) 1/4 zigzag males, 1/4 wild-type males, 1/2 wild-type females (SET B) all wild-type (SET C) 1/2 zigzag, 1/2 wild-type equally distributed among males and females]

- X-linked recessive inheritance

- cytoplasmic inheritance

Two years later, a young woman named Anna Anderson claimed that she was Anastasia, the youngest daughter of Tsar Nicholas II. There was much controversy surrounding Anna's claim. Some believed she was a fraud, others that she was indeed the lost Princess Anastasia. Anna remained steadfast in her claim until her death in 1984.

In 1991, the remains of nine skeletons, five male and four female, were exhumed from a shallow grave east of Moscow. Evidence from nuclear DNA showed that three of the young women were related and that one of the men and one of the women were their parents.

Further evidence from mitochondrial DNA (mtDNA) showed that one of the women could be positively identified as Tsarina Alexandra and that one of the men was indeed Tsar Nicholas II. The other three women had mtDNA that matched that of the Tsarina's and were identified as three of the Tsar's children. Anastasia and her younger brother, Alexei, were not among those found in the grave. This led to further speculation about Anastasia's possible escape from Russia after her parents were killed.

In 2007, an additional grave was found near that exhumed in 1991. It contained the remains of a teenage girl and boy. These remains were mtDNA tested, as well as samples from Anna Anderson, uncovered from hospital storage long after her death.

Analysis of the mtDNA supported the hypothesis that Princess Anastasia had been killed with her family in 1918.

Which statements support this hypothesis?
[Select all that apply.]

- The mtDNA from the remains of the teenage girl matched that of Tsarina Alexandra.

- The mtDNA of the teenage girl and boy matched each other.

- The mtDNA from the remains of the teenage girl matched that of Tsar Nicholas II.

- Tsarina Alexandra's and Anna Anderson's mtDNA matched one another.

Individuals 1 and 4 are siblings and are known to come from a true‑breeding wild‑type line.

1. What is the most likely mode of inheritance for the clown nose?

A. autosomal recessive
B. autosomal dominant
C. X‑linked dominant
D. X‑linked recessive
E. Y‑linked

2. What is the most likely mode of inheritance for the Pinocchio nose?
A. X‑linked dominant
B. sex‑influenced
C. X‑linked recessive
D. autosomal recessive
E. autosomal dominant

A careless rabbit sitter leaves several cages open, and a female rabbit mates with an unidentified male. The breeder sends DNA samples from each of the offspring whose fathers are unknown and DNA from individuals IV‑5 through IV‑10 to a genetics lab. The lab staff test the samples for several genes with suspected effects on nose shape. The gel displays the results of genetic testing for the two polymorphic genes detected. The individuals whose father is unknown are labeled A, B, C, and D.


Does X-inactivation lead to expression of sex-linked recessive disorders in half of carrier females' cells? - biología

X-chromosome inactivation (XCI) is the process in which females transcriptionally silence one of their two X chromosomes in early embryonic development, equalizing X chromosome gene expression between males and females. XCI depends on a gene called XIST, a functional RNA molecule that does not code for a protein. Recent studies indicate abundant intergenic transcription and nonprotein coding RNAs in the human genome, which are suspected to function in modulating gene expression. XCI may therefore serve as a useful model to learn and understand the potential function of these elements, as well as their effects on human disease. Here, we review the genetic and molecular basis of XCI and describe how the mechanistics of this process lead to the phenotypes of X-linked skin diseases, most notably in the pattern of lines, swirls, and whorls first noted by the dermatologist Alfred Blaschko. We suggest that XCI, and other epigenetic phenomena, will continue to impact our understanding of the genetic mechanisms of disease.


RECESSIVE MUTATIONS

Mutations that lead to the occurrence of sex-linked diseases are those that affect genes on the X chromosome. The critical characteristic of X-linked inheritance is the absence of male-to-male (father-to-son) transmission. This is because males transmit their Y chromosomes only to sons, whereas they transmit their X chromosomes only to daughters. Keep in mind that because females carry 2 X chromosomes, it is unusual for them to be affected by a mutation of an X-linked gene, as the second X chromosome will carry a normal allele at that locus (clearly, this is true only for recessive traits). Males inherit their only X chromosome from their mothers, so if the mother carries a recessive mutated allele on one X chromosome, there is a 50% chance of the son inheriting the X chromosome with the mutated allele. Because only one X chromosome is present in the male, all genes on that chromosome are expressed, and the disease is manifest. Figure 10 demonstrates the Punnett square analysis of X-linked recessive diseases.

Punnett square analysis of X-linked inheritance for a recessive mutation. The small x represents the chromosome with the mutation.

Will females ever display characteristics of recessive X-linked diseases? La respuesta es sí. A female who has only 45 chromosomes due to monosomy X (all 44 autosomes, but only one sex chromosome, the X chromosome), and who has a mutation on the X chromosome, will show the same phenotypic symptoms as an affected male. A 46 XX female (46 chromosomes with two X chromosomes) who is a daughter of an affected father and carrier mother can inherit two copies of the defective allele, and would therefore also express the disease. A third way a female can express the effects of a recessive X-linked mutation is through unequal X inactivation. What is X inactivation (which only occurs in females), and why does it occur?

Gene-dosage effects appear to be very important for appropriate human development. Trisomies of certain chromosomes (three copies of the chromosome) lead to spontaneous abortions an exception is trisomy 21, which leads to developmental anomalies and Down syndrome. Because the X chromosome is much larger than the Y chromosome (∼5 times larger), it also carries many more genes than the Y chromosome. However, all humans (male and female) appear to express similar numbers of genes, regardless of their sex. How can this occur, given the large size imbalance between the X and Y chromosomes? Females have a method for inactivating the majority of one of their X chromosomes per cell. By inactivating one X chromosome, females will be in balance with males in terms of expressed gene number. In the 1960s, Mary Lyon proposed a hypothesis that only one X chromosome in the cell could be active at any given time. Her hypothesis (Lyon hypothesis) suggested that one of the two X chromosomes in the female is randomly inactivated early in embryogenesis, at about the 16-cell stage. Once inactivated, an inactive X chromosome maintains its inactive state in all progeny. About 50% of the cells have the maternal X chromosome inactivated, and ∼50% of the cells have the paternal X chromosome inactivated. Small regions on the inactivated X chromosome are transcriptionally active, although the reason for this is unknown. X chromosomes that are inactivated can be identified as a small, dark-staining ball, known as a Barr body, which is present in the nucleus adjacent to the nuclear membrane. The number of Barr bodies in a cell is always n – 1, where n = the total number of X chromosomes within that cell.

It was stated earlier that one X chromosome is inactivated randomly at approximately the 16-cell stage of embryogenesis. On average, therefore, it will be a 50:50 split between the maternally derived and paternally derived chromosomes that are inactivated. This implies that women are functional mosaics, composed of two fundamentally different cell types that express different genes from different X chromosomes. In real life, however, X inactivation is not always 50:50, and can be up to 90:10 in one direction. Thus, if a carrier female has inactivated 90% of her “normal” X chromosomes at the 16-cell stage of development, 90% of her cells will be expressing a mutant X-linked allele, which is usually sufficient for the woman to express mild symptoms of the disease. It must be emphasized that this type of uneven inactivation is rare, but it does happen. The Lyon hypothesis is shown schematically in Fig. 11. During production of the eggs, the inactivated X chromosome is reactivated so that all eggs will receive an active X chromosome.

Lyon hypothesis. The dark bar represents the inactivated chromosomes. The Lyon hypothesis explains how equal numbers of active genes are maintained in males and females. Inactivation at the 16-cell stage is random. Once an X-chromosome is inactivated in a cell, all subsequent daughter cells have the same pattern of X-inactivation. In the zygote, both maternal (Xmetro) and paternal (Xpag) X chromosomes are active.

Examples of diseases which are caused by recessive mutations on the X chromosome include hemophilia A (1/12,500 live births), Duchenne muscular dystrophy (1/100,000 live births), and ornithine transcarbamoylase deficiency (1/100,000 live births). A typical X-linked recessive pedigree is shown in Fig. 12.

An example of an X-linked recessive pedigree. Only males are affected, and carrier females are indicated by the circle with a dot inside.


Different Definitions of Dominance and Recessivity

Semidominance and codominance

Many allele pairs do not exhibit the phenotypic relationship observed in Mendel's original experiments. Rather, the phenotype of the heterozygote is intermediate between the two homozygotes and, strictly speaking, the two alleles do not have a dominant/recessive relationship for the trait in question. Usually the heterozygous phenotype represents a blend of the characteristics of the two homozygotes, in which case the alleles are referred to as semidominant (Figure 2a). Occasionally, as in the case of some blood groups, the distinct characters of the two homozygotes are independently expressed in the heterozygote: this is termed codominance (Figure 2b). Note that dominance and recessivity are not intrinsic properties of genes or alleles: rather, the terms describe the relationship between different combinations of alleles and observed characters (see next subsection). In human genetics, there is an additional complication. Often the disease allele is very rare and the homozygote for this allele has never been observed. It is therefore unknown whether the disease allele is dominant or semidominant, with respect to wild type (Figure 2c). In this context, a different operational definition of dominance, based on inheritance pattern, tends to be used.

Dominance relationships between a pair of alleles A and B. (a, b) Phenotypes corresponding to the different genotypes AA, AB and BB are indicated by filled rectangles of different tones. (c) In many dominantly inherited diseases, the phenotype associated with the homozygous mutant BB has not been observed hence it is not known whether allele B is a true dominant or semidominant, with respect to A.

Some common misconceptions about dominance and recessivity

Dominance and recessivity are intrinsic properties of genes or alleles

Although reference is commonly made to ‘dominant genes’ or ‘dominant alleles’, dominance and recessivity are not intrinsic properties of either genes or alleles. Strictly speaking, the terminology is only appropriate when comparing a pair of alleles for a particular trait that makes up a phenotype. For example, in mice an allelic series of mutations at the agouti (a) gene give rise to variation in coat color from yellow (dominant) through to black (recessive). The wild-type allele is intermediate in the dominance hierarchy: it appears recessive in combination with a yellow allele, but dominant in combination with a black allele. In other words, the dominance/recessivity of the wild-type allele is dependent on context.

The major variation in the function of agouti alleles occurs at the transcriptional level: dominant alleles show increased transcription and recessive alleles decreased transcription, compared with the wild type. The lethal yellow allele (A y ) illustrates another important point: although the yellow coat is (semi)dominant with respect to wild type, lethality only occurs in homozygotes. Hence the trait of lethality is recessive with respect to wild type.

Dominantly inherited diseases are rarer than recessive diseases

The observation that most mutations are recessive to wild type does not imply that dominantly inherited diseases must be rare compared with recessively inherited ones. On the contrary, it has been estimated that autosomal dominant single-gene disorders constitute 0.7% of live births compared to only 0.25% with an autosomal recessive basis. The phenotypic variation tends to be greater for dominant than for recessive disorders, both because different dominant mutant alleles differ in the strength of their pathogenic effect and because the ameliorating influence of the wild-type allele may vary with genetic background. This often enables at least some individuals affected with dominant disorders to reproduce, which contributes to maintaining the number of affected individuals in the population. Many dominant diseases are also characterized by a high rate of new mutations. Although the overall number of recessive mutant alleles is far greater (it is estimated that every healthy person is heterozygous for approximately three mutations that would be associated with severe or lethal phenotypes in the homozygous state), the great majority of these are latent because they are masked by being in combination with a wild-type allele.

Dominant inheritance

Pedigrees showing vertical transmission of a phenotypic character are said to exhibit dominant inheritance (Figure 3a) the allele segregating with the phenotypic character is assumed to be dominant to its partner. However, this is not necessarily equivalent to the previous definition of dominance. First, the occurrence of a rare homozygote will often reveal that the alleles are actually semidominant, because the homozygote is more seriously affected than the heterozygote. Second, dominant inheritance does not necessarily imply dominance of one allele over the other at a cellular level. For example, mutations of tumor suppressor genes are recessive at a cellular level, but segregate in a dominant pattern because of the high cumulative risk of a somatic mutation occurring in the wild-type allele of a target cell. A similar process may underlie the dominant inheritance of some nonneoplastic diseases, for example autosomal dominant polycystic kidney disease. Sex-limited vertical transmission may occur in disorders caused either by mutations of imprinted genes, which are functionally hemizygous (acting in the haploid state), or by mutations in the mitochondrial genome, in which heteroplasmy (the occurrence of multiple copies of distinct alleles) is an additional complicating factor. In X-linked disorders, the definition of dominance is made ambiguous by the occurrence of X inactivation, the consequence of which, for the majority of X-encoded genes, is to render only one or other allele active in an individual cell. A disorder conventionally regarded as recessive (nonmanifesting in carrier females) may be clinically manifest in rare females owing either to preferential inactivation of the wild-type allele or to incomplete selection against cells in which the mutant allele is active. Finally, very common recessive traits may also show vertical transmission (see next section). See also Mitochondrial Heteroplasmy and Disease, Retinoblastoma, and X‐chromosome Inactivation

Typical pedigrees showing autosomal dominant and autosomal recessive inheritance. Affected and unaffected individuals are denoted by filled and open symbols (square, male circle, female) respectively. (a) Autosomal dominant inheritance of mutant allele B. Transmission of the phenotype occurs vertically between generations. On average, 50% of the offspring of an affected individual are themselves affected, irrespective of sex. (b) Autosomal recessive inheritance of mutant allele B. Consanguinity is frequent, as shown here (closely spaced parallel lines). Usually only a single sibship is affected, with previous and succeeding generations free of the disease. (c) If there is extensive inbreeding or the recessive mutant allele B is very common, pseudodominant inheritance may occur.

Recessive inheritance

Recessive traits are typically recognized by the occurrence of multiple affected siblings within a single sibship, the previous and subsequent generations being free of the disease (Figure 3b). The rarer the trait, the higher the proportion of affected individuals who are born to consanguineous unions, in which the mutant allele in each parent segregated from a shared ancestor. This is referred to as autozygosity.

The classical patterns of dominant and recessive inheritance can be confused in certain situations. In the case of very common recessive disorders, there is a significant chance of union between a homozygous affected individual and an unaffected individual who is, by chance, a heterozygous carrier of the same recessive allele. In that case, half their children will be affected, giving rise to vertical or ‘pseudodominant’ transmission (Figure 3c). Conversely, the birth of two or more affected siblings to unaffected parents does not necessarily imply recessive inheritance. Germinal mosaicism for a dominant mutation, recurrent transmission of an unbalanced karyotype from a parent with a balanced translocation and segregation of an imprinted locus are all alternative possibilities. See also Imprinting Disorders, and Mosaicism


Principles of Mendelian Analysis

Mendel's careful observations of pea hybridization experiments led to two key principles based on simple statistical rules (Table 2). These laws describe the inheritance of different forms (alleles) of each gene in all sexually reproducing organisms, and are as applicable to humans as to pea plants.

The reproductive cells of hybrids randomly transmit either one or the other of paired parental characters to their offspring. The characters (or genes, as we now know them) are unchanged during passage through each generation

When individuals with different alleles of more than one gene are crossed, alleles of each gene are assorted into the offspring (segregated) independent of others. This law applies only when there is no linkage between the genes

Mendel described the behaviour of characters as either dominant or recessive. A dominant character is one that is expressed in the heterozygote (an individual that inherits two different alleles of a gene). A recessive character is one that only manifests when an individual is homozygous (inherits the same two alleles of a gene). Again, a molecular understanding of biology allows us to understand why some traits are dominant and others are recessive. For example, a gene that encodes a dysfunctional protein (as in cystic fibrosis) may lead to a recessive phenotype if the remaining allele produces sufficient functional protein to compensate for the dysfunctional allele. Alternatively, a dysfunctional protein could ‘poison’ the protein complex or other cellular structure in which it normally operates (as in some haemoglobin diseases) and thus exert a dominant phenotype. Many traits can show partial dominance, or even codominance, contributing equally to the phenotype (as for ABO bloodgroups). It is curious, and perhaps fortunate, that all of the traits studied by Mendel showed clear dominance or recessiveness. See also Dominant Traits and Diseases


Condiciones

After reading this tutorial, you should have a working knowledge of the following terms:

  • autosoma
  • Cuerpo de barr
  • haploid-diploid system
  • hemicigoto
  • mutant phenotype
  • cromosoma sexual
  • genes ligados al sexo
  • SRY
  • tipo salvaje
  • XIST gene
  • X-O system
  • X-Y system
  • Z-W system

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