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¿Podrían encontrarse bacterias y fagos en los tejidos?

¿Podrían encontrarse bacterias y fagos en los tejidos?


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En la literatura, existen varios estudios del viroma intestinal y el microbioma, por ejemplo Reyes et al. sobre la naturaleza (https://www.nature.com/articles/nature09199?error=cookies_not_supported&code=f5201dbe-3cda-4e09-ba17-688d0352ef81). Ahora, tiene sentido encontrar bacterias (por lo tanto, fagos) en las heces. Sin embargo, hay otros estudios que informan sobre bacterias de tejidos, por ejemplo, Kostic et al. en Genome res (artículo El análisis genómico identifica la asociación de Fusobacterium con…). En este caso específico, la bacteria identificada (Fusobacterium nucleatum) es un parásito endocelular y tiene factores de virulencia que le permiten penetrar los tejidos. Pero mi pregunta es más general: ¿sería normal identificar bacterias y bacteriófagos DENTRO de los tejidos humanos? En particular, ¿sería probable que los experimentos metagenómicos de secuenciación del genoma completo identifiquen el genoma de las bacterias a partir de tejidos humanos? Y si es así, ¿cómo podemos explicar la presencia de bacterias dentro de los loci que se supone que son estériles? Gracias


Según mi comentario a la pregunta, aquí hay una respuesta a la misma pregunta formulada en ResearchGate:

La secuenciación del genoma completo de muestras de tejido humano a menudo da como resultado lecturas que se alinean con referencias bacterianas, y este es en realidad un método utilizado en el diagnóstico de enfermedades infecciosas.

Comprender las promesas y los obstáculos de la secuenciación metagenómica de próxima generación como herramienta de diagnóstico para enfermedades infecciosas

Identificación de microbioma de baja abundancia en muestras clínicas mediante secuenciación del genoma completo

Sin embargo, debido a que el ADN del patógeno puede estar presente en una abundancia mucho menor que el ADN del huésped, puede ser difícil distinguir las infecciones verdaderas de la contaminación y los falsos positivos. Steven Salzberg aborda estas preocupaciones y ofrece una solución computacional en una publicación reciente:

KrakenUniq: clasificación de metagenómica rápida y segura utilizando recuentos únicos de k-mer

"Por lo general, la gran mayoría de las lecturas coinciden (normalmente entre el 95% y el 99%) con el host y, a veces, menos de 100 lecturas de muchos millones de lecturas coinciden con la especie de destino. Bacterias cutáneas comunes del paciente o del personal de laboratorio y otros la contaminación de la recolección o preparación de muestras puede generar fácilmente un número similar de lecturas y, por lo tanto, enmascarar la señal del patógeno ".

Para ampliar esta respuesta, es importante darse cuenta de que la identificación precisa de organismos de baja abundancia en lecturas metagenómicas requiere genomas de referencia muy buenos. Un artículo separado del grupo de Salzberg analiza un descubrimiento sorprendente: muchas repeticiones de alto número de copias en el genoma humano se han anotado incorrectamente como proteínas bacterianas en la base de datos NCBI RefSeq.

La contaminación humana en los genomas bacterianos ha creado miles de proteínas falsas

Esto sugiere que los investigadores deben tener cuidado al intentar inferir la presencia de bacterias o fagos de baja abundancia en los datos de secuenciación de tejidos humanos, particularmente cuando la presencia de esos organismos no está corroborada por otros análisis.


NERVIOS y CEREBRO

Después de la infección por varicela, algunos virus del herpes viajan a lo largo de los nervios y pueden permanecer inactivos en los ganglios de la raíz dorsal de los nervios espinales ... pueden activarse más tarde y causar culebrilla.

Según (jvi.asm.org):

El virus del herpes simple 1 (HSV-1) establece la latencia en las neuronas del cerebro y los ganglios sensoriales de los seres humanos y los ratones infectados experimentalmente.

DISCOS INTERVERTEBRALES

PubMed:

Nuestros hallazgos validaron aún más la presencia de bacterias anaeróbicas de baja virulencia en los DIV degenerados, y P. acnes fue la bacteria más frecuente.


¿Podrían encontrarse bacterias y fagos en los tejidos? - biología

La manipulación del microbioma debe ser precisa para evitar consecuencias no deseadas: los fagos pueden proporcionar una solución debido a su naturaleza específica del huésped.

Es esencial pasar de los métodos clásicos de aislamiento y caracterización a nuevas técnicas independientes del cultivo para descubrir todo el potencial de los fagos como moduladores del microbioma.

Las nuevas tecnologías de cultivo permiten estudios mecanicistas de bacterias intestinales aún por cultivar, lo que proporciona información sobre su fisiología e interacciones de red.

Las multiómicas son más precisas que las monoómicas para identificar taxones bacterianos y rasgos funcionales relacionados con la salud y las enfermedades humanas.

Las bacterias intestinales desempeñan un papel esencial en el cuerpo humano al regular múltiples funciones, producir metabolitos esenciales, proteger contra la invasión de patógenos y mucho más. Por el contrario, los cambios en la estructura de su comunidad están relacionados con varias afecciones gastrointestinales (GI) y no GI. Afortunadamente, estas bacterias son susceptibles de perturbaciones externas, pero necesitamos herramientas específicas para su manipulación segura, ya que los cambios inespecíficos pueden causar consecuencias impredecibles a largo plazo. Aquí, discutimos principalmente los avances recientes en tecnologías independientes del cultivo y argumentamos su relevancia para diferentes pasos clave, es decir, identificar los objetivos de modulación y desarrollar herramientas basadas en fagos para modular con precisión las bacterias intestinales y restaurar un microbioma sostenible en humanos. Finalmente, sugerimos múltiples estrategias de modulación para diferentes enfermedades asociadas a la disbiosis.


Trabajando con bacteriófagos

Introducción

A bacteriófago (fago) es un virus que infecta a las bacterias. Es poco más que un ácido nucleico rodeado por una capa de proteína. Para infectar una célula, un bacteriófago se adhiere a un sitio receptor en la pared celular de la bacteria. Tras la unión, el fago inyecta su ADN en el citoplasma de la célula, donde se replica. Los genes de fagos se expresan para la producción y ensamblaje de proteínas de la cubierta que encapsulan el ADN del fago replicado. Cuando se ha ensamblado un número crítico de partículas de virus, la lisis de la célula huésped y el fago recién creado se liberan al medio ambiente, donde pueden infectar nuevas células huésped. Sus simples requisitos de propagación, su corto tiempo de generación y su estructura genética relativamente simple han convertido a los bacteriófagos en sujetos ideales de estudio para dilucidar los mecanismos básicos de transcripción, replicación del ADN y expresión génica. Se han caracterizado extensamente varios bacteriófagos. Varios, como los bacteriófagos λ y M13, han sido modificados genéticamente para que sirvan como vectores para la clonación de material genético exógeno.


¿Un mar de virus dentro de nuestro cuerpo nos ayuda a mantenernos saludables?

Un siglo después de que se descubriera que mataban bacterias en las heces de los soldados de la Primera Guerra Mundial, los virus conocidos como bacteriófagos, o simplemente fagos, están atrayendo nueva atención por el papel que podrían desempeñar dentro del cuerpo humano. Los fagos se han encontrado en casi todas partes, desde los océanos hasta los suelos. Ahora, un estudio sugiere que las personas absorben hasta 30 mil millones de fagos todos los días a través de sus intestinos.

Aunque no está claro dónde terminan los virus, esos datos y otros estudios recientes hacen que los científicos se pregunten si un mar de fagos dentro del cuerpo, un "fageoma", podría influir en nuestra fisiología, quizás regulando nuestro sistema inmunológico. "La enseñanza de la biología básica dice que los fagos no interactúan con las células eucariotas", dice el investigador de fagos Jeremy Barr de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia, quien dirigió el estudio publicado esta semana en mBio. Ahora está convencido de que "eso es una completa tontería".

Durante décadas, la mayor parte de la investigación médica sobre fagos se centró en convertir estos parásitos bacterianos en antibióticos. Ha habido algunas historias de éxito convincentes, pero la terapia con fagos ha luchado por convertirse en un tratamiento confiable.

Sin embargo, la investigación anterior de Barr mostró que los fagos podrían ayudarnos de forma natural a protegernos de los patógenos. Al estudiar animales que van desde los corales hasta los humanos, descubrió que los fagos son más de cuatro veces más abundantes en las capas de moco, como los que protegen nuestras encías y nuestro intestino, que en el entorno adyacente. Resultó que la capa de proteína de un fago puede unir mucinas, grandes moléculas secretadas que, junto con el agua, forman el moco.

Esto funciona bien tanto para los fagos como para los animales productores de moco. Adherirse al moco permite a los fagos encontrar más de sus presas bacterianas. Y como resultado, Barr demostró en una serie de estudios in vitro que los virus protegen las células subyacentes de posibles patógenos bacterianos, proporcionando una capa adicional de inmunidad.

Ahora, ha encontrado evidencia de que estos virus pueden pasar del moco intestinal al cuerpo. En una placa de laboratorio, su equipo demostró que las células epiteliales humanas, como las que recubren nuestros intestinos, pulmones y los capilares que rodean el cerebro, toman fagos y los transportan a través de su interior. El mecanismo de transporte sigue siendo desconocido, pero los investigadores detectaron los virus encerrados en vesículas dentro de las células.

Es más, las células tomaron constantemente fagos en el lado que en el cuerpo mira hacia afuera, por ejemplo, hacia el lumen intestinal, y los liberaron en el lado opuesto, que mira hacia adentro. A partir de la velocidad a la que las células epiteliales absorbieron fagos en el laboratorio, los investigadores estimaron que una persona podría absorber hasta 30 mil millones en un día.

El nuevo estudio muestra "muy bien" cómo los fagos pueden ingresar al cuerpo, dice la bióloga molecular Krystyna Dąbrowska del Instituto de Inmunología y Terapia Experimental de la Academia Polaca de Ciencias en Wroclaw. Pero advierte que una placa de laboratorio es diferente del intestino de un animal vivo, y algunas de las células utilizadas para los ensayos de Barr son células cancerosas, que pueden tener diferentes tasas de captación de fagos en comparación con las células normales.

Si los fagos entran en nuestros tejidos, ¿qué hacen allí, si es que lo hacen? Solo unos pocos estudios abordan el problema. En 2004, los investigadores dirigidos por Dąbrowska informaron que un tipo específico de fago puede unirse a la membrana de las células cancerosas, reduciendo el crecimiento tumoral y la diseminación en ratones. Unos años más tarde, el asesor graduado de Dąbrowska, el experto en fagos Andrzej Gorski, demostró que los fagos pueden afectar el sistema inmunológico del ratón cuando se inyectan, lo que reduce la proliferación de células T y la producción de anticuerpos. En ratones, incluso pueden evitar que el sistema inmunológico ataque los tejidos trasplantados.

Barr cree que en los seres humanos, una afluencia constante de virus crea un "fageoma intracorporal", que puede modular las respuestas inmunitarias. El trabajo publicado este año por un equipo de investigadores con sede en Bélgica puede respaldar esta idea: cuando los glóbulos blancos extraídos de personas sanas se expusieron a cinco especies de fagos diferentes, las células produjeron principalmente moléculas inmunes conocidas por reducir los síntomas similares a los de la gripe y la inflamación. Y en otro indicio de un vínculo inmunológico, un grupo dirigido por el inmunólogo Herbert Virgin de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis en Missouri descubrió que las personas con dos afecciones autoinmunes, diabetes tipo 1 y enfermedad inflamatoria intestinal, tienen fageomas intestinales alterados.

Virgin advierte que sus hallazgos son solo asociaciones. Pero Barr continúa especulando que el fageoma también podría alertar al sistema inmunológico de la presencia de patógenos potenciales. Una infección bacteriana traería una ola de nuevos fagos al cuerpo, los parásitos de las bacterias invasoras, que de alguna manera podrían desencadenar una respuesta inflamatoria que podría atacar a las bacterias.

Una vez que los científicos comprendan el papel del fageoma humano, podrían comenzar a pensar en usar fagos para manipular las comunidades bacterianas dentro de nuestro cuerpo y tal vez incluso controlar nuestras propias células, dice Barr. Pero él también es cauteloso y señala que "la biología de los fagos tiene una pulgada de ancho y una milla de profundidad". Dada nuestra ignorancia actual de las interacciones fageeucariotas, dice Barr, los usos médicos "probablemente estén a décadas de distancia".


PHAGE EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER Y ENFERMEDADES DEGENERATIVAS

Los fagos naturales se han considerado durante mucho tiempo vehículos deficientes para la administración de genes porque solo infectan bacterias (Ivanenkov et al. 1999). Reconociendo el potencial de los fagos para la terapia génica, Hajitou et al. (2006) diseñaron una nueva generación de nanovectores híbridos procariotas-eucariotas como una quimera entre el virus adenoasociado eucariota (AAV) y el bacteriófago filamentoso M13, denominado virus / fago adenoasociado (AAVP). Esta partícula de fago expresa el ligando del péptido cíclico RGD4C (CDCRGDCFC) en la proteína de la cubierta menor del fago pIII, lo que permite la orientación sistémica y específica al receptor de la integrina αvβ3, que está presente principalmente en la vasculatura tumoral y las células tumorales, y se expresa en niveles apenas detectables. en endotelio y tejidos normales (Folkman 1997). El genoma del nanovector híbrido también se modificó insertando un casete transgénico de AAV (virus adenoasociado recombinante [rAAV]) en una región intergenómica del genoma del fago, bajo la regulación del promotor del citomegalovirus (CMV) y flanqueado por repeticiones terminales (ITR) del serotipo 2 de AAV. Las ITR mejoran la eficiencia de la transducción y aumentan la expresión del transgén al mantener y formar concatémeros del casete del transgén eucariota (Hajitou et al. 2006 Trepel et al. 2009). Además, este vector ha sido diseñado para transportar el casete del gen de la timidina quinasa del herpes simple adecuado para el tratamiento tumoral con ganciclovir y la obtención de imágenes de tomografía por emisión de positrones para enfoques teranósticos (Soghomonyan et al. 2007 Hajitou et al. 2007, 2008). El RGD4C-AAVP se ha utilizado para administrar factor de necrosis tumoral α (TNF-α) a la vasculatura angiogénica de xenoinjertos de melanoma humano en ratones desnudos (Tandle et al. 2009). Después de la administración sistémica de fagos, se demostró que la expresión de TNF-α se localiza específicamente en los tumores, lo que conduce a la apoptosis en los vasos sanguíneos del tumor y a una inhibición significativa del crecimiento del tumor, mientras permanece prácticamente indetectable en todos los demás tejidos, especialmente en el hígado y el bazo. La eficacia de la RGD4C-AAVP dirigida que expresa el TNF-α también se ha demostrado en perros con sarcoma de tejido blando (Paoloni et al. 2009). Este vector se modificó aún más para reemplazar el promotor de CMV con el promotor específico de tumor Grp78, que dirige la expresión solo en la vasculatura del tumor diana (Kia et al. 2012).

Estudios recientes han demostrado que la estructura lineal del bacteriófago M13 permite la unión a proteínas β-amiloide y α-sinucleína, lo que conduce a la desagregación de la placa en modelos de enfermedades de Alzheimer y Parkinson. La entrega mejorada por convección del fago M13 al cerebro de primates no humanos confirmó la distribución tanto en la materia blanca como en la gris, lo que hace que los fagos filamentosos sean teranósticos muy atractivos para la disolución directa de la placa, así como la entrega de agentes terapéuticos y de imágenes en el cerebro (Frenkel y Solomon 2002 Ksendzovsky et al.2012).


Posible papel de los bacteriófagos en el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2

Un brote del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se informó por primera vez en la ciudad de Wuhan, China, en diciembre de 2019. Desde entonces, el brote se ha convertido en una pandemia mundial y no es una vacuna ni un tratamiento para la enfermedad. enfermedad, denominada enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), está disponible actualmente. El lento progreso traslacional en el campo de la investigación sugiere que se requieren con urgencia un gran número de estudios. En este contexto, esta revisión explora el impacto de los bacteriófagos en el SARS-CoV-2, especialmente en lo que respecta a la terapia con fagos (PT). Los bacteriófagos son virus que infectan y matan células bacterianas. Varios estudios han confirmado que, además de sus capacidades antibacterianas, los bacteriófagos también muestran propiedades antivirales y antifúngicas. También se ha demostrado que PT es eficaz para desarrollar inmunidad contra patógenos virales al reducir la activación de NF kappa B, además, los fagos producen la proteína antiviral fagicina. Se sabe que el río Ganges en la India, que se origina en la cordillera del Himalaya, alberga una gran cantidad de bacteriófagos, que se liberan gradualmente en el río debido al deshielo del permafrost. El agua de este río se ha considerado tradicionalmente un agente terapéutico para varias enfermedades. En esta revisión, planteamos la hipótesis de que el río Ganges puede desempeñar un papel terapéutico en el tratamiento de COVID-19.

1. Introducción

El primer caso humano de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causado por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), fue informado por funcionarios en la ciudad de Wuhan, China, en diciembre de 2019. Desde entonces, el brote ha convertido en una pandemia mundial. Según los datos de COVID-19 del Geoscheme Worldometer de las Naciones Unidas hasta el 14 de julio de 2020, a nivel mundial hubo 13,360,401 casos confirmados con 580,038 muertes que representan una tasa de mortalidad de aproximadamente 4,3%. En la India, el número total de casos positivos hasta la fecha ha llegado a 936.181 con 24.309 muertes (tasa de mortalidad del 2,6%). Para minimizar la propagación de enfermedades y reducir la tasa de mortalidad, los gobiernos federales han priorizado el distanciamiento social y los encierros como medidas preventivas. Sin embargo, si se levantan estas medidas preventivas, la “curva epidémica aplanada” tiende a comenzar a aumentar gradualmente de nuevo en ausencia de un tratamiento o vacuna definitivos. El gobierno de India declaró un bloqueo a nivel nacional el 25 de marzo de 2020 y se extendió hasta el 31 de mayo de 2020.

Ahora conocemos la estructura detallada y la secuencia del SARS-CoV-2, así como su mecanismo patogénico en humanos. Debido a la nueva secuencia del virus, actualmente no existe una terapia o vacuna antiviral probada. Se están realizando estudios en todo el mundo para desarrollar medicamentos antivirales y una vacuna contra el SARS-CoV-2.

Los avances en los estudios sobre bacteriófagos han proporcionado nuevos conocimientos sobre la biología de bacterias y virus, así como sobre los efectos positivos de los virus. La evidencia reciente también sugiere que los fagos pueden tener potencial terapéutico contra varias enfermedades, incluida la gripe estacional y la gripe aviar [1]. Los virus de la influenza infectan tejido pulmonar similar al SARS-CoV-2. Lauster y col. Cápsides de fagos modificadas químicamente que envuelven el virus de la influenza de tal manera que ya no puede infectar el tejido pulmonar [1]. Este fenómeno se estudió en un estudio preclínico con tejido pulmonar humano y se está explorando contra la infección por coronavirus. Dado que los medicamentos antivirales disponibles actualmente atacan la influenza y el coronavirus después de que ya han infectado las células pulmonares, es importante apuntar al virus y prevenir la infección en la primera etapa de la infección viral.

Los bacteriófagos o fagos son virus que infectan y matan bacterias. Los bacteriófagos consisten en una molécula de ácido nucleico rodeada por una cubierta de proteína específica (cápside). El bacteriófago que se encuentra en el río Ganges (o Ganges), especialmente en su origen, muestra la capacidad de infectar varios tipos de bacterias. Gomukh se considera el manantial principal del río Ganges. En opinión de los investigadores, el permafrost del Himalaya atrapa y retiene bacteriófagos [2].

En el río Ganges, la proporción de bacteriófagos es tres veces mayor que la de bacterias [2]. El Instituto Nacional de Investigación en Ingeniería Ambiental [3] ha informado que el Ganges contiene aproximadamente 1.100 tipos de bacteriófagos. Esto es significativamente más alto que el de Yamuna y Narmada, que contienen menos de 200 especies de bacteriófagos. El agua de Ganges presenta una alta alcalinidad y algunas de sus propiedades autopurificadoras contribuyen al crecimiento de bacteriófagos.

Los estudios antes mencionados fomentan más estudios sobre las posibilidades de explorar las diversas aplicaciones de los bacteriófagos y la reactivación en el permafrost congelado del Himalaya.

La terapia con fagos (PT) se desarrolló principalmente para matar bacterias, para ayudar a prevenir el uso excesivo de antibióticos y el desarrollo de resistencia a los antibióticos. Los fagos median las actividades inmunorreguladoras e inmunoterapéuticas que son relevantes para equilibrar la homeostasis inmunológica de los seres humanos [4, 5]. Muchos bacteriófagos poseen enzimas hidrolíticas llamadas lisina, que incluyen endolisinas y ectolisinas, que ayudan a romper la pared celular del peptidoglicano bacteriano para permitir la entrada del ADN del fago [6]. Además, los estudios incluso han sugerido la eficacia de la PT en enfermedades autoinmunes y alergias [7].

La PT también se puede utilizar contra infecciones no bacterianas como virus y hongos [8]. Por tanto, los fagos que se encuentran en el cuerpo o en el agua del Ganges (fageoma) pueden proteger a los seres humanos de diversas infecciones al matar bacterias y organismos no bacterianos específicos del huésped [9-11].

Se ha encontrado que la cantidad de partículas de SARS-CoV-2 es significativamente mayor en las aguas residuales [12]. Los investigadores han sugerido que en el caso de las aguas residuales, una sola prueba es suficiente para determinar si toda la población ha sido infectada o no [13]. El material genético del coronavirus (ARN) permanece estable siempre que esté protegido con la cápside, es decir, en forma de una partícula de virus completa. Sin embargo, de la información disponible se ha deducido que, aunque la proporción del virus en las aguas residuales es alta, el riesgo de transmisión e infección por esta vía es muy bajo [14]. Por lo tanto, no es probable que el coronavirus que se encuentra en las aguas residuales pueda infectar a las personas. Esta información podría ser de gran importancia en el manejo de COVID-19 [15].

Esta revisión analiza los posibles efectos anti-SARS-CoV-2 de los bacteriófagos del río Ganges.

2. Agua de Ganges y fagos

Hankin [12] caracterizó las propiedades antibacterianas del agua de Ganges y Yamuna mucho antes de que Mallapaty [16] desarrollara el concepto de bacteriófagos. Hankin informó una cura para la diarrea y el cólera mediante el uso de agua cruda de Ganges. Más tarde, Nautiyal [11] mostró la presencia de algunos péptidos lábiles al calor desconocidos que pueden matar al patógeno. Escherichia coli 0157: H7 [11].

Como se muestra en la Figura 1, el coronavirus sigue el proceso de unión ligando-receptor y asume el control sobre el citosol del huésped después de la replicación [17]. Esto además da como resultado la escisión proteolítica. Los fagos tienen propiedades antibacterianas, antivirales y antifúngicas [18]. Las partículas de fagos también han demostrado actividades antiinmunorreguladoras y antiinflamatorias, y estas características podrían ser útiles para restaurar la homeostasis inmunológica [4]. Por tanto, los fagos pueden ofrecer un efecto protector en humanos, incluso en enfermedades autoinmunes y alergias [19].

La reutilización de fármacos terapéuticos existentes contra nuevas enfermedades suele ser una estrategia útil para un rápido avance clínico [8]. Por ejemplo, la metformina puede reducir la cantidad de Bactereoides fragilis en la región intestinal, lo que aumenta la cantidad de bilis en el hígado y conduce a la insensibilidad a la insulina. También exhibe propiedades anticancerígenas y mejora las propiedades promotoras de la durabilidad [20]. La estrategia de reutilización de fármacos también ha surgido como una técnica para identificar nuevos agentes antivirales, como la quinina, como antivírico contra la infección por el virus del dengue [21].

La fagicina, un producto obtenido de la replicación de fagos, puede detectarse antes de que las células bacterianas liberen partículas de fago morboso [8]. La fagicina es reactiva a la tripsina y la pepsina, pero al mismo tiempo muestra algunas propiedades de resistencia a la desoxirribonucleasa, la ribonucleasa y la radiación ultravioleta. Por tanto, la fagicina no infecta el ADN del huésped, pero puede interferir con la fisiología del ADN viral [22].

Los fagos también pueden actuar como agentes antivirales y pueden reducir significativamente la activación de NF kappa B [8]. Los bacteriófagos tienen el potencial de restringir la replicación y absorción de adenovirus humanos y alterar la expresión génica de las actividades antimicrobianas [8].

Estudios recientes han demostrado que los fagos tienen propiedades antivirales. Los bacteriófagos son responsables de la producción de algunos agentes antivirales que funcionan contra virus dañinos. La fagicina, uno de los agentes antivirales, es producto de la replicación del fago. La fagicina es producida por una partícula de fago y puede detectarse en la partícula antes de que se libere de la célula bacteriana. La fagicina es una proteína que interfiere con la replicación del ADN viral, pero no causa ningún daño al ADN del huésped. Los fagos en el cuerpo compiten con los otros virus eucariotas altamente infecciosos por los receptores celulares y, por lo tanto, restringen sus acciones dañinas sobre la célula huésped [23].

Los fagos y las proteínas de los fagos inhiben la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en respuesta al resultado de una infección viral. Esto puede explicar algunas de las actividades antivirales exhibidas por los fagos [24].

Los fagos también funcionan para activar las células asesinas naturales (células NK). Esta podría ser una característica importante en sus acciones terapéuticas. PT participa en la mejora de la inmunidad después de la infección. Un estudio de fagos estafilocócicos sobre la expresión de genes que participan en la inmunidad antimicrobiana en la línea celular A549 mostró que hay una mayor traducción de interleucina-2 (IL-2) [25]. La IL-2 mejora la actividad de las células NK y, por tanto, provoca una respuesta inmunitaria celular progresiva [26].

3. Mecanismos propuestos

3.1. Terapia de fagos e inactivación de NF-κB durante la infección viral

Los fagos que se encuentran en el cuerpo humano suelen transmigrar del intestino y transcitosis en los diversos tejidos y órganos como los pulmones. En promedio, alrededor de 3 x 10 10 fagos por día obtienen transcitosis en el cuerpo humano, y se cree que este flujo continuo de fagos protege las defensas antivirales [27]. Las expresiones de genes que intervienen en la respuesta inmunitaria están reguladas por NF-κB. Los virus han desarrollado un plan de acción para utilizar NF-κB señalización para replicarse y sobrevivir dentro de las células huésped y evitar los mecanismos celulares que eliminan la infección [25]. De hecho, la activación de NF-κLa señalización B es un requisito previo para algunas infecciones virales.

Como se discutió anteriormente, PT tiene el potencial de desarrollar la respuesta inmune activa contra patógenos virales. A diferencia de otros virus, los fagos como el fago HSV-1 T4 no causan NF-κActivación B en células epiteliales y endoteliales humanas. Además, la preincubación de estas células con fagos redujo e incluso terminó la actividad de NF-κB [8]. Uno de los estudios confirmó que el fago estafilocócico restringe completamente la activación de NF kappa B y su mecanismo de acción no está relacionado con su acción antibacteriana [25]. Zhang y col. [25] describieron en su investigación que el fago interfiere con la activación inducida por HSV de NF-κB [25]. Un artículo de revisión [28], sobre los datos disponibles, concluyó que los fagos pueden interferir con los virus eucariotas, in vitro e in vivo [29]. Es importante comprender el mecanismo detrás de este funcionamiento antiviral del TP.

El NF-κLa familia B consta de siete factores de transcripción que funcionan de manera central en la respuesta al estrés celular y la inflamación controlando la expresión génica [30]. NF-κB también media el mecanismo de muerte celular programada (apoptosis) [31, 32]. NF-κLos factores de transcripción B que se presentan en forma dimérica, como la familia Rel, tienen un dominio de transactivación. Por el contrario, las formas homodiméricas, p50 y p52, carecen del dominio de activación de la transcripción [33]. La acción de NF-κB se regula de una manera específica de estímulo y tipo celular. Como se muestra en la Figura 2, durante la infección viral eucariota, una señal viral se une a un receptor celular para activar IκB quinasa (IKK). Esta quinasa fosforila el inhibidor de NF-κB que soy yokBα. IkB fosforiladoα sufre degradación proteasomal mientras que NF-κB entra en el núcleo y se une a otros coactivadores para activar la maquinaria de expresión génica [31].

Este mecanismo da como resultado la activación de Nk-κB. Sin embargo, en presencia de fagos, este mecanismo se ve obstaculizado debido al funcionamiento protector del fago. Los fagos regulan negativamente la NF-κActivación de B bloqueando la fosforilación de IkBα [32]. El NF-κEl mecanismo B está bloqueado y, por tanto, el virus eucariota no puede activar la transcripción del genoma viral.

3.2. Terapia de fagos: inductor de acciones antiinflamatorias

Aparte de NF-κRegulación B, los fagos también regulan otros procesos en una célula para funciones protectoras. Un estudio reciente analiza los efectos del fago T4 y el fago A5 / 80 sobre los mecanismos celulares. Concluye que el tratamiento de la célula con cualquiera de los fagos conduce a la sobreexpresión del gen HSPA1. El gen codifica además la proteína 1A de 70 kDa de choque térmico (HSPA1) que también se denomina Hsp72. Se sabe que Hsp72 realiza diversas actividades celulares como síntesis, translocación y plegamiento de proteínas. Además, cuando una célula sufre estrés celular, incluida una infección viral, Hsp72 realiza una función citoprotectora [34].

En un estudio particular, el experimento demostrado con las células epiteliales de pulmón humano infectadas con el adenovirus humano (Adv) sobrevivieron después y durante la incubación con el fago T4. La preincubación con el fago T4 también mostró actividad protectora [35]. Se sabe que el SARS-CoV y el SARS-CoV-2 inducen la apoptosis y dan lugar a linfocitopenia [36, 37]; sin embargo, cuando las células epiteliales de las vías respiratorias de los bronquios humanos se recolectan y cultivan fagos in vitro, se reduce la apoptosis [38].

El estudio muestra que la incubación con la preparación del fago A5 / 80 podría conducir a la expresión del gen TLR10 [39]. TLR10 es uno de los genes únicos entre los receptores toll-like (TLR), ya que funciona para provocar los efectos antiinflamatorios de una célula durante la infección viral [39]. El fago A5 / 80 también tiende a aumentar la expresión del gen de la interleucina-2 (IL-2). La IL-2 impulsa la actividad de las células asesinas naturales (NK) y, por tanto, ayuda al organismo a realizar los mecanismos de defensa contra las infecciones virales [34].

Junto con TLR10, el gen TLR2 se activa solo en respuesta a la incubación del fago T4. TLR2 tiene una capacidad especial para reconocer la cápside de la cubierta viral común y, en consecuencia, promueve la respuesta inmune antiviral inicial [40].

Estos datos e información sobre los fagos posiblemente podrían ayudar a que la terapia con fagos se destaque en el tratamiento contra COVID-19.

4. Conclusiones y perspectiva futura

Esta revisión destaca los avances en el TP. También resume, aunque muy crudamente, los pasos importantes en un posible mecanismo de uso de fagos de río indio, especialmente los del río Ganges, para el tratamiento de la actual pandemia de COVID-19. Los hallazgos sobre los fagos y sus posibles propiedades antivirales son preliminares y deben ser validados mediante estudios meticulosos in vitro e in vivo. Si los estudios de laboratorio muestran algunos resultados prometedores, entonces podría ser posible tener estudios clínicos y ensayos en humanos de fase 1-3 aleatorizados para demostrar su utilidad terapéutica. La PT también puede ser prometedora como tratamiento para el SARS-CoV-2.

Disponibilidad de datos

Los datos utilizados para respaldar los hallazgos de este estudio se incluyen en el artículo.

Conflictos de interés

Todos los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Referencias

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Derechos de autor

Copyright © 2020 Vijaya Nath Mishra et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia de atribución de Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite correctamente.


Targeted gene delivery through Phages

Phages are the potential therapeutic gene delivery vehicles [33, 34]. The rationale of using phages for targeted gene delivery is similar to that of using phages for DNA vaccines delivery in which the phage coat protects the DNA inside from degradation after it has been injected. But conceptually both are different. Phages ability to display foreign proteins on their surfaces enable them to target specific cell types which is a prerequisite for successful gene therapy [1]. Phage display and artificial covalent conjugation are used to display targeting and processing molecules on the surfaces of phages [35, 36]. For the delivery of phages, targeting sequences such as fibroblast growth factor have been used to the cells having the appropriate receptors [37, 38]. Enhancing the uptake and endosomal release of phages, proteins sequences such as penton base of adenovirus which mediates entry, attachment and endosomal release are used [39]. The protein transduction domain of human immunodeficiency virus (HIV) tat protein and the simian virus 40 (SV40) T antigen nuclear localization signal have also been used to enhance the uptake and nuclear targeting of phages like lambda that have been modified [40]. Other displayed peptides that can facilitate gene delivery via phages include integrin binding peptides which enhance binding and uptake [37] and DNA degradation reducing DNase II inhibitor [38]. To screen the ability of phages for targeting specific cells and tissues, phage display libraries have been used in mice many times and every time phages were found in specific tissues [41]. For instance isolating phages that target liver, mice were inoculated with phage display libraries and phages were isolated after extracting the livers [1]. Similar in vitro strategy is used for the isolation of phage displayed peptides that enhanced cytoplasmic uptake into mammalian cells [42]. So again phages proved themselves to be versatile by making it possible to target specific tissues either by screening phage display libraries randomly or by rational design [1].


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Bacteriophages may play a role in childhood stunting. and be able to help treat it

New research spearheaded by McGill University has discovered that bacteriophages (viruses that infect bacteria) found in the intestinal tracts of children may play a role in childhood stunting, a significant impediment to growth that affects 22% of children under the age of five around the world.

The study, published today in Anfitrión celular y microbio amplificador, also suggests that because they affect the abundance and diversity of bacterial communities in the gastrointestinal tract, these viruses could also be used to improve health. The researchers believe this work offers hope of developing new cost efficient therapies for populations where nutritional interventions, which have been shown to work, are difficult to implement and sustain in vulnerable human populations.

Phages, bacteria and stunting

Earlier studies had suggested that the gut microbiome might play a role in stunting by showing that stunted children have increased numbers of disease-causing bacteria -- associated with impaired digestive and absorption functions -- living in their gastrointestinal tracts.

But while much research has focused on the bacteria present in our gut and the influence they can have on human health, little attention has thus far been paid to other very common residents of our gastrointestinal tract -- bacteriophages.

"Phages or bacteriophages, which are bacterial viruses, are naturally found in every environment where bacteria are found, and the human gut is no exception," says Corinne Maurice, an assistant professor in McGill's Department of Microbiology and Immunology and senior author of the new study. "Because phages are as abundant as their hosts, they might be involved in regulating them in many ways by killing specific bacteria, transferring virulence or antibiotic resistance genes to them, for example, but we currently don't have a clear understanding of what they do and how they do it. This is a fairly new and exciting field of research."

Distinct viruses in healthy and stunted children

To understand how these viruses might play a role in stunting, Maurice's team, in collaboration with the International Centre for Diarrheal Disease Research in Bangladesh, collected fecal samples from 30 non-stunted and 30 unrelated stunted Bangladeshi children aged between 14 and 38 months.

Using a combination of microscopy, ribosomal gene sequencing, and metagenomics, they were able to determine that the phages found in the gut of non-stunted and stunted children are distinct. Furthermore, when gut bacteria from non-stunted children were exposed to phages from the guts of stunted children in vitro, they found that "bad" bacteria, suspected of being involved in stunting, proliferated.

"By showing that phages can change the bacterial community in children between 6 and 23 months, our work shows the potential of phages for reestablishing the gut bacterial community in stunting," says Mohammadali Khan Mirzaei, a former postdoctoral student in the Maurice lab and first author of the new study.

"Stunting has lifelong consequences (health/socioeconomic) and can be transferred from mother to child," says Maurice, who is also Canada Research Chair in Gut Microbial Physiology and a CIFAR Azrieli Global Scholar. "If phages can change bacterial communities in a specific way and long-term during child development, this could be a cheap treatment with no risk of antibiotic resistance."

Though the findings now need to be validated using a larger sample and in animal models, Maurice says that by understanding interactions between bacteria and viruses in the human gut, we might be able to one day manipulate them to improve human health.


Friendly Viruses Protect Us Against Bacteria

Bacteria can be friends and foes—causing infection and disease, but also helping us slim down and even combating acne. Now, a new study reveals that viruses have a dual nature as well. For the first time, researchers have shown that they can help our bodies fight off invading microbes.

"This is a very important story," says Marilyn Roossinck, a viral ecologist at Pennsylvania State University, University Park, who was not involved in the work. "We don't have all that many examples of beneficial viruses."

One of our most important lines of defense against bacterial invaders is mucus. The slimy substance coats the inside of the mouth, nose, eyelids, and digestive tract, to name just a few places, creating a barrier to the outside world.

"Mucus is actually a really cool and complex substance," says Jeremy Barr, a microbiologist at San Diego State University in California and lead author of the new study. Its gel-like consistency is thanks to mucins, large, bottle brush-shaped molecules made of a protein backbone surrounded by strings of sugars. In between the mucins is a soup of nutrients and chemicals adapted to keep germs close, but not too close. Microbes such as bacteria live near the surface of the layer, whereas the mucus at the bottom, near the cells that produced it, is almost sterile.

Mucus is also home to phages, viruses that infect and kill bacteria. They can be found wherever bacteria reside, but Barr and his colleagues noticed that there were even more phages in mucus than in mucus-free areas just millimeters away. The saliva surrounding human gums, for example, had about five phages to every bacterial cell, while the ratio at the mucosal surface of the gum itself was closer to 40 to 1. "That spurred the question," Barr says. "What are these phages doing? Are they protecting the host?"

To find out, Barr and his colleagues grew human lung tissue in the lab. Lungs are one of the body surfaces that is protected by mucus, but the researchers also had a version of the lung cells where the ability to make mucus had been knocked out. When incubated overnight with the bacterium Escherichia coli, about half the cells in each culture died the mucus made no difference to their survival. But when the researchers added a phage that targets E. coli to the cultures, survival rates skyrocketed for the mucus-producing cells. This disparity shows that phages can kill harmful bacteria, Barr says, but it's not clear whether they help or hurt beneficial bacteria that may depend on which types of phages are present.

In a related series of experiments, the team found that the phages are studded with antibodylike molecules that grab onto the sugar chains in mucins. This keeps the phages in the mucus, where they have access to bacteria, and suggests that the viruses and the mucus-producing tissue have adapted to be compatible with each other, the team reports online today in the procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

Mucus-covered surfaces aren't unique to our insides the slime can be found throughout the animal kingdom. It protects the whole bodies of fish, worms, and corals, for example. Protective phages seem to be equally widespread: Barr and his colleagues found dense populations of phages in every species they sampled. "It's a novel immune system that we think is applicable to all mucosal surfaces, and it's one of the first examples of a direct symbiosis between phages and an animal host," Barr says.

In this study, the researchers chose the phage and the bacterium, but it's possible that the animal host selects specific phages to control specific types of bacteria, such as by outfitting mucins with particular sugars that those phages recognize. The next step, Barr says, is to explore how this symbiosis works in real-life mucosal surfaces of all types, where many different types of phages and bacteria are interacting.

"This is a novel take on the whole microbiome-host relationship," adds Michael McGuckin, a mucosal biologist from Mater Research, a medical research institute in South Brisbane, Australia, who was not involved in the work. The finding, he says, could provide insights into conditions such as inflammatory bowel disease (IBD). We all have an ecosystem of hundreds of bacterial species in our gut, but patients with IBD have a disrupted ecosystem with different dominant species. These diseases, which include Crohn's disease and ulcerative colitis, also involve a breakdown in the mucus lining of the gut, he says, and this new study suggests that a failure in phage-based immunity might be the link between those symptoms.

McGuckin is intrigued by the idea that phages may help select the types of bacteria that live inside us. "There's tons of questions around just how this whole system might control microbial populations in the gut, which have increasingly been shown to be important in obesity and diabetes, and all sorts of human conditions."

It may also be possible to design a mucus-compatible phage that could fight infection or alter the body's microbial balance, although that possibility is still very distant. This work, Barr says, "forces us to reevaluate the role of phages. Hopefully this will get people thinking about what they do and how we can use them to help us and combat disease."



Comentarios:

  1. Goltilrajas

    Qué palabras adecuadas ... Pensamiento fenomenal, magnífico

  2. Dushicage

    ¡Las pequeñas cosas!

  3. Moogugis

    En mi opinión, no tienes razón. Puedo probarlo. Escríbeme en PM, hablaremos.

  4. Tuk

    Siento no poder ayudarte en nada, pero estoy seguro de que te ayudarán a encontrar la solución adecuada.

  5. Johnathon

    ¡Palabras de la sabiduría! RESPETO !!!

  6. Shipley

    Pido disculpas, no se acerca a mí en absoluto.

  7. Goltijin

    Me uno. Todo lo anterior es cierto. Discutamos este tema. Aquí o al PM.



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