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11.S: Genómica y Biología de Sistemas (Resumen) - Biología


  • La genómica y las tecnologías relacionadas difieren de otras técnicas de biología molecular en gran parte debido a su escala; permiten estudiar en paralelo muchos genes (o productos génicos) diferentes.
  • La secuenciación del ADN se puede aplicar a un solo gen o, en el caso de la genómica, a un gran número de genes.
  • La mayor parte de la secuenciación del ADN se basa en la incorporación de moléculas terminadoras marcadas con colorante, que crean productos que difieren en longitud y terminan en un nucleótido conocido. A continuación, los productos se pueden separar en función de la longitud, y la identidad del último en cada fragmento se puede determinar en función de la fluorescencia.
  • Las tecnologías de secuenciación de próxima generación han reducido aún más los costos de secuenciación mediante la miniaturización y la paralelización.
  • Los mapas físicos son conjuntos ordenados de clones que contienen piezas superpuestas de ADN, que juntas representan grandes piezas de cromosomas.
  • Los genomas completos se pueden secuenciar utilizando un enfoque clon por clon, que requiere un mapa físico, o mediante un enfoque de escopeta, en el que se secuencian al azar pequeños fragmentos.
  • El análisis del genoma no termina después de la adquisición de la secuencia; varias características del genoma, incluidos los genes (y sus intrones, exones, etc.) deben identificarse mediante un proceso llamado anotación.
  • Las técnicas de genómica funcional, incluido el análisis de microarrays, correlacionan la abundancia de transcripciones con muestras de tejidos particulares. Los genes cuyas transcripciones son muy abundantes bajo ciertas condiciones biológicas pueden causar o responder a esa condición.

Términos clave

genoma

genómica

proteómica

transcriptómica

ddNTP

nucleótido terminador

electroforesis capilar

cromatograma

secuenciación de próxima generación

Ilumina

mapa físico

BAC

secuenciación clon por clon

escopeta de genoma completo

anotación del genoma

genómica funcional

microarreglo


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Integrar 1: Biosistemas mínimos: Biocomplejidad Replicación Crecimiento exponencial Ecuaciones logísticas Estadísticas de ADN individuales.
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Integrar 2: Biosistemas óptimos: Conceptos de optimización de redes reguladoras, metabólicas, estructurales y genómicas comparativas.
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Notas de la sección 1 | Vídeo de la sección de biología | Audio de la sección CS (los primeros 7,5 minutos del audio son inaudibles)

ADN 1: Genotipado: Qué nos dice la secuenciación sobre poblaciones, polimorfismos, estadísticas de farmacogenómica y bases de datos de amp.
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Notas de la sección 2 | Vídeo de la sección de biología | Notas de la sección Bio

ADN 2: Secuenciación de bioma: Qué nos dice sobre las funciones conservadas. Programación dinámica, Blast, Multi-alineación, HiddenMarkovModels.
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Notas de la sección 3 | Vídeo de la sección de biología | Audio de la sección CS (material de cobertura de las secciones 2 y 3) | Notas de la sección Bio

ARN 1: Conceptos de cuantificación Microarrays, secuenciación de bibliotecas
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Notas de la sección 4 | Video de la sección de biología
Uso de microarrays (fotos en el laboratorio, PDF)

ARN 2: Agrupación por gen o condición y otras fuentes de datos de regulones Motivos de ácido nucleico la naturaleza de las "pruebas" biológicas.
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Notas de la sección | Notas con respuestas | Video de la sección de biología

Proteína 1: genómica estructural 3D, homología, dinámica catalítica y reguladora, función y diseño de fármacos.
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Notas de la sección | Video de la sección de biología

Proteína 2: espectrometría de masas, modificaciones post-sintéticas, cuantificación de proteínas, metabolitos e interacciones.
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Notas de la sección | Video de la sección de biología

Redes 1: Biología de sistemas, cinética metabólica y métodos de optimización del balance de flujo de amperios
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Notas de la sección | Video de la sección de biología

Redes 2: Computación molecular, autoensamblaje, algoritmos genéticos, redes neuronales
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Notas de la sección | Video de la sección de biología

Redes 3: El futuro de la biología computacional: modelos celulares, de desarrollo, sociales, ecológicos y comerciales.
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Notas de la sección | Video de la sección de biología


Departamento de Microbiología, Universidad de Miami, Oxford, Ohio 45056, EE. UU.

Departamento de Ciencias Biológicas, Universidad Purdue, West Lafayette, Indiana 47907, EE. UU.

Departamento de Microbiología, Universidad de Miami, Oxford, Ohio 45056, EE. UU.

Departamento de Ciencias Biológicas, Universidad Purdue, West Lafayette, Indiana 47907, EE. UU.

Facultad de Ciencias e Ingeniería Químicas, Universidad del Petróleo de China, 18 Fuxue Road, distrito de Changping, Beijing 102249, República Popular de China

ETH Zurich, Instituto de Ingeniería de Procesos, Universitätsstr. 6, 8092 Zúrich, Suiza

Resumen

Chips de ADN y genómica funcional

Perfiles de transcriptomas de un ArcA Mutante de Shewanella oneidensis

Perspectivas futuras de la tecnología de chips


11.S: Genómica y Biología de Sistemas (Resumen) - Biología

Grupo de Bioinformática, Departamento de Ciencias de la Computación y Centro Interdisciplinario de Bioinformática, Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

Instituto de Química Teórica, Universidad de Viena, Wien, Austria

Grupo de Bioinformática, Departamento de Ciencias de la Computación y Centro Interdisciplinario de Bioinformática, Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

Grupo de Bioinformática, Departamento de Ciencias de la Computación y Centro Interdisciplinario de Bioinformática, Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

Grupo de Bioinformática, Departamento de Ciencias de la Computación y Centro Interdisciplinario de Bioinformática, Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

Departamento de Biología, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia

División de Genética y Bioinformática, IBHV, Universidad de Copenhague, Frederiksberg, Dinamarca

Instituto de Química Teórica, Universidad de Viena, Wien, Austria

Grupo de Bioinformática, Departamento de Ciencias de la Computación y Centro Interdisciplinario de Bioinformática, Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

Instituto de Química Teórica, Universidad de Viena, Wien, Austria

Instituto Fraunhoffer, de Terapia Celular e Inmunología, Leipzig, Alemania

Instituto Santa Fe, Santa Fe, Nuevo México

Grupo de Bioinformática, Departamento de Ciencias de la Computación y Centro Interdisciplinario de Bioinformática, Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

Instituto de Química Teórica, Universidad de Viena, Wien, Austria

Grupo de Bioinformática, Departamento de Ciencias de la Computación y Centro Interdisciplinario de Bioinformática, Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

Grupo de Bioinformática, Departamento de Ciencias de la Computación y Centro Interdisciplinario de Bioinformática, Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

Grupo de Bioinformática, Departamento de Ciencias de la Computación y Centro Interdisciplinario de Bioinformática, Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

Departamento de Biología, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia

División de Genética y Bioinformática, IBHV, Universidad de Copenhague, Frederiksberg, Dinamarca

Instituto de Química Teórica, Universidad de Viena, Wien, Austria

Grupo de Bioinformática, Departamento de Ciencias de la Computación y Centro Interdisciplinario de Bioinformática, Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

Instituto de Química Teórica, Universidad de Viena, Wien, Austria

Instituto Fraunhoffer, de Terapia Celular e Inmunología, Leipzig, Alemania

Instituto Santa Fe, Santa Fe, Nuevo México

Laboratorio de Bioinformática, Departamento de Ciencias de los Cultivos, Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, Urbana, Illinois, EE. UU.


Conclusión: los campos de la bioinformática y la biología computacional n. ° 038

A medida que las industrias están preparadas para cambiar para siempre la forma en que el mundo hace negocios éticos, responsables y sensibles, la bioinformática y la biología computacional utilizan el último siglo de investigación en biología para reformar la disciplina para las necesidades del próximo siglo.

Tomando señales de los organismos del mundo para construir un futuro más saludable y limpio y haciendo uso de la asombrosa cantidad de aplicaciones en el panorama tecnológico moderno, uno puede estar seguro de que a medida que crece el conocimiento colectivo de la ciencia (y a medida que evoluciona la definición misma de biología), el La utilidad de las biotecnologías será incuestionable.

La Oficina de Estadísticas Laborales informa un aumento en el porcentaje de puestos de bioinformática y biología computacional en la economía en general, como en las ocupaciones de científicos de investigación en computación e información, científicos biomédicos e ingenieros biomédicos.


Reseñas y endosos de amplificadores

"En parte un estudio agradable de nuevos y emocionantes desarrollos en biología de sistemas, valioso para cualquier estudiante de biología o ciencia, y en parte un plan audaz de cómo podríamos preservar nuestro futuro en la Tierra".
Científico nuevo

"Un estudio magistral de la base científica para una cosmovisión integrada basada en la totalidad que generaciones de reduccionistas tuertos no pudieron ver. ¡Los autores triunfan brillantemente!"
David W. Orr, Oberlin College

"... nos brinda una síntesis sólida de la mejor ciencia y teoría sobre la conexión de todos los seres vivos, la dinámica de la emergencia y la autoorganización como la concibió Francisco Varela. Este volumen ofrece un marco profundo para comprender nuestro lugar en el planeta, para mejor o peor. Y si aplicamos los conocimientos ofrecidos por Capra y Luisi, será para mejor ... debería ser una lectura obligatoria para los jóvenes de hoy, los líderes del mañana y cualquier persona que se preocupe por la vida en este planeta ".
Daniel Goleman, autor de Inteligencia emocional e inteligencia ecológica

"¿Qué es la vida? ¿Qué es un ser humano? ¿Cómo pueden los nuevos descubrimientos sobre la naturaleza y sobre nosotros mismos evitar que nos convirtamos en la primera especie en peligro de extinción? La deslumbrante síntesis de Capra y Luisi explica cómo ir más allá de los hábitos mecanicistas, lineales y reduccionistas está revelando nuevas y sorprendentes respuestas a cuestiones perennes de la filosofía y la práctica. El objetivo de Sir Francis Bacon de "la ampliación de los límites del Human Empire, para lograr todas las cosas posibles" ha puesto a la humanidad en serios problemas. Pero hoy, reconstruyendo nuestro pensamiento, lenguaje y acciones en torno a Darwin, no Descartes, y en torno a la biología moderna, no a la física anticuada, crea nuevas opciones ricas. Impulsadas por la evolución conjunta de los negocios con la sociedad civil, estas pueden construir un mundo más justo, más saludable, más fresco y más seguro. La visión sistémica de la vida es una guía lúcida y amplia para vivir de manera madura, amable y duradera con los demás y con otros seres en el único hogar que tenemos ".
Amory B. Lovins, Instituto de las Montañas Rocosas

"... este libro se siente como una piedra de Rosetta para mí, desbloqueando conexiones y raíces de una panoplia de diferentes ideas y conceptos. Empieza a guiarnos a través de la historia de la ciencia y cómo los modelos científicos influyeron en la mayoría de los aspectos de las culturas ... Este libro atrae a los grandes cambia juntos y los integra, en todas las disciplinas en un panorama glorioso, para cada campo ... Mientras leía la parte del libro que cubre la historia del pensamiento sistémico ... me di cuenta de que de repente me sentía muy emocionado, como si estuviera en una película , sentado en el borde de mi asiento ... Esto es lo que se supone que debe hacer un gran escritor y un gran libro ... Ha tenido un gran impacto en mi forma de pensar sobre tantas cosas. No importa cuál sea su área de trabajo o interés es. Este libro es una lectura imprescindible para afrontar el futuro con los ojos bien abiertos ”.
Rob Kall, OpEdNews.com

"... una valiosa descripción general de la disciplina".
Stephen Lewis, el biólogo

—¡Qué libro tan hermoso, erudito, sinóptico y encantador! Stuart Kauffman, Universidad de Pennsylvania y el Instituto de Biología de Sistemas, Seattle


EJEMPLOS DE BIOLOGÍA DE SISTEMAS EN ISB

Caracterización de redes reguladoras en Halobacterium salinarum NRC-1

Halobacterium salinarum es un extremófilo arcael que vive en marismas. Baliga y sus colaboradores, durante los últimos años, han combinado sistemáticamente la generación de datos, el análisis, el modelado y la validación experimental utilizando perturbaciones de factores ambientales (por ejemplo, metales de transición, estrés oxidativo, luz, radiación ultravioleta y gamma, etc.) para producir lo que ellos llaman una 'red de influencia reguladora ambiental y genética (EGRIN)' [1]. La red actual describe cómo al menos 72 de los 130 factores de transcripción putativos actúan junto con 9 factores ambientales para coordinar la regulación de la expresión de más de 1900 de sus 2400 genes. Su enfoque consistía en perturbar las células de diversas formas (genética y ambientalmente), caracterizar el fenotipo de crecimiento y / o supervivencia, medir cuantitativamente los cambios dinámicos y de estado estacionario en los ARNm, asimilar estos cambios en un modelo de red que puede recapitular todas las observaciones, y, finalmente, validar experimentalmente las hipótesis formuladas a partir del modelo.

Baliga y sus compañeros de trabajo primero anotaron el H. salinarum genoma con enfoques basados ​​en la secuencia y la estructura para proporcionar algunas pistas sobre las funciones putativas de casi el 90% de las proteínas o dominios de proteínas en este organismo. Luego perturbaron sistemáticamente las células con diversos factores ambientales bien caracterizados [2-5]. También sometieron a las células a varias perturbaciones genéticas sistemáticas. Para cada una de estas perturbaciones midieron los cambios en la expresión génica en todo el sistema a nivel molecular. Juntos, estos experimentos dieron como resultado una gran cantidad de información, cuyo análisis integrado requirió el desarrollo de nuevos algoritmos y software. Por ejemplo, el algoritmo cMonkey [6] fue desarrollado específicamente para el descubrimiento de genes que están supuestamente co-regulados en ciertas condiciones ambientales (biclusters) mediante el análisis de datos de mediciones de biología de sistemas grandes y diversos. Estos biclusters fueron luego analizados por el algoritmo Inferelator [7], que descubrió casos en los que cambios individuales o combinatorios en las concentraciones de ciertos factores de transcripción y / o factores ambientales precedieron temporalmente a los cambios transcripcionales promedio dentro de un bicluster o gen determinado. El algoritmo Inferelator (i) selecciona modelos parsimoniosos (es decir, el número mínimo de influencias reguladoras para cada bicluster) que son predictivos (ii) incluye explícitamente la dimensión de tiempo para descubrir influencias causales y (iii) modela la lógica combinatoria, es decir, interacciones entre factores ambientales y factores de transcripción y entre pares de factores de transcripción. La salida del algoritmo Inferelator es el modelo EGRIN.

La exploración de este complejo modelo de red requirió el desarrollo de un nuevo software que permite a los usuarios explorar la información en bruto relevante de los millones de puntos de datos que se utilizaron para construir el modelo EGRIN y realizar nuevos ad hoc análisis estadístico. Esta Manada El software [8] permite tanto la exploración fluida de diversas bases de datos como la interoperabilidad entre un conjunto igualmente diverso de herramientas de software.

Con la ayuda de este marco de software, Baliga y sus colegas han podido utilizar el modelo EGRIN para recapitular y ampliar conocimientos biológicos previamente conocidos y, fundamentalmente para la biología de sistemas, utilizar la red para construir hipótesis nuevas y comprobables que fueron confirmadas por análisis genéticos. , ChIP-chip y nuevos experimentos de perturbación. Quizás la propiedad demostrada más importante del modelo EGRIN fue su capacidad para predecir cambios en la expresión génica en nuevos entornos y antecedentes genéticos [1]. Sus hallazgos sugieren que las propiedades intrínsecas de las redes biológicas y ambientales permitirán la construcción de modelos predictivos similares para las respuestas fisiológicas de organismos más complejos, y muestra la forma en que se puede abordar este desafío.

Regulación de la biogénesis y función de los peroxisomas

Los peroxisomas son orgánulos intracelulares ubicuos que desempeñan muchas funciones metabólicas en eucariotas, incluidos los humanos. La fisiología celular afectada incluye la β-oxidación de ácidos grasos de cadena larga, la síntesis de colesterol, ácidos biliares y plasmalógenos y la descomposición de peróxido de hidrógeno y superóxidos [9-11]. Lo que hace que los peroxisomas sean notables es que su biogénesis responde considerablemente a una variedad de estímulos. Se inducen en metazoos en respuesta a grasas, agentes hipolipidémicos y carcinógenos no genotóxicos, y durante los procesos fisiológicos normales de desarrollo del organismo y diferenciación celular [12]. En la levadura, los peroxisomas son inducidos drásticamente por los ácidos grasos o, dependiendo de la especie, por diferentes fuentes de carbono como el metanol [13]. Esta respuesta se controla a nivel de transcripción [14-26].

El laboratorio de J.D.A. aplica enfoques de biología de sistemas para comprender las respuestas celulares que gobiernan la biogénesis y función de los peroxisomas en el organismo modelo. S. cerevisiae. Esencialmente, esto implica identificar los factores involucrados en la respuesta (señalización, regulación transcripcional, biogénesis y función) y utilizar enfoques de computación y modelado para comprender la interacción dinámica entre los factores que gobiernan cada proceso, con el objetivo final de obtener modelos cuantitativos y predictivos de una respuesta celular integradora a la inducción de peroxisomas.

Centrándose en la dinámica de las redes reguladoras de genes activadas por la adición de oleato a las células, se han utilizado microarrays para cuantificar los cambios temporales en la expresión génica tras la exposición de las células a ácidos grasos. El perfil de transcripción de varias cepas mutantes, el análisis de chips ChIP y el desarrollo de un nuevo enfoque de agrupación basado en topología de red permitieron la caracterización de la red transcripcional central que responde al ácido oleico. La interacción entre estos factores se ha modelado utilizando ecuaciones diferenciales de retardo y simulaciones estocásticas y ha revelado los mecanismos que controlan la sincronía de diferentes respuestas celulares (por ejemplo, el estrés general y la producción de proteínas peroxisomas) y las estructuras del motivo (estructuras de bucle que se cruzan, oligomerización del factor de transcripción, etc. .) que controlan aspectos de la respuesta como la no linealidad de las respuestas, el ruido de transcripción, la memoria, etc. [27-29]. Este enfoque detallado y centrado es complementario de los análisis globales de redes a gran escala [30–33]. Es probable que los mecanismos de regulación establecidos por estos enfoques establezcan reglas que sean seguidas por otras redes similares [34, 35]. Los objetivos generales de este trabajo son desarrollar un modelo cuantitativo detallado del peroxisoma y sus respuestas en la levadura y establecer los métodos que permitirán enfoques de sistemas para caracterizar y modelar orgánulos en células de mamíferos.

Para identificar los componentes del peroxisoma, las redes de señalización y los factores adicionales que controlan la respuesta celular a las condiciones inductoras de peroxisomas, J.D.A. y los colaboradores también han explotado una biblioteca de cepas de levadura que contienen deleciones únicas de casi todos los genes de levadura. Cada cepa ha sido sometida a ácidos grasos que son metabolizados por peroxisomas funcionales y analizados cuantitativamente por su capacidad para metabolizar la grasa, y por técnicas de imagen cuantitativas para su capacidad de proliferar peroxisomas funcionales normales [36]. Estos estudios han revelado redes de comunicación globales y coordinadas involucradas en la respuesta celular.

También se han utilizado tecnologías proteómicas para caracterizar el peroxisoma en sí. En este caso, los procedimientos clásicos de fraccionamiento subcelular se combinaron con espectrometría de masas con etiqueta de afinidad codificada por isótopos (ICAT) para identificar proteínas que enriquecido con peroxisomas a través de dos procedimientos de aislamiento diferentes. Los datos se analizaron utilizando un algoritmo de expectativa para identificar proteínas que probablemente sean peroxisomales. De las aproximadamente 400 proteínas identificadas, se determinó que aproximadamente 70 estaban identificadas bioquímicamente con el orgánulo. Es importante destacar que muchas de estas proteínas se comparten con otras estructuras subcelulares y se asocian dinámicamente con el orgánulo [37].

Inmunidad e inflamación

La respuesta inmune consta de dos subsistemas, la inmunidad innata que brinda protección inmediata contra la infección y la respuesta adaptativa que tiene una especificidad y memoria exquisitas. La inmunidad innata es un arma de doble filo que es absolutamente necesaria para la defensa del huésped pero, si no se controla, puede conducir a una variedad de enfermedades, incluidas las enfermedades autoinmunes y las enfermedades cardíacas.

Los macrófagos representan una piedra angular del sistema inmunológico innato. Detectan organismos infecciosos directamente vía una plétora de receptores los fagocitan y luego orquestan una respuesta apropiada del huésped [38]. Para definir con precisión la naturaleza de una amenaza infecciosa, la célula inmunitaria lee el código de barras molecular que muestra cada patógeno específico. La familia de receptores tipo Toll (TLR) desempeña un papel clave en la definición del microorganismo invasor [39]. La activación de TLR4, que detecta LPS, y TLR5, que detecta flagelina, por ejemplo, indicaría la presencia de una bacteria flagelada Gram-negativa. Este reconocimiento preciso desencadena una respuesta específica y altamente regulada al patógeno por parte del huésped. Alan Aderem y sus colaboradores están utilizando herramientas genómicas, proteómicas y computacionales para definir los mecanismos moleculares de la respuesta de los sistemas innatos mediante los cuales los macrófagos integran la información compleja que emana de múltiples TLR y formulan respuestas celulares apropiadas.

Por ejemplo, los flagelos, estructuras en forma de látigo que permiten la motilidad bacteriana por rotación en forma de hélice, son polímeros que consisten en una sola proteína, flagelina. El laboratorio de Aderem ha utilizado enfoques genómicos y proteómicos para identificar un sistema de detección dual de flagelina. La flagelina extracelular es detectada por TLR5, que induce la expresión de citocinas proinflamatorias, mientras que la flagelina citosólica se detecta a través de una proteína citoplasmática, Ipaf, que activa el procesamiento postraduccional de las citocinas. El análisis computacional ha dado una idea de la intercomunicación entre estos sensores, y las predicciones han sido validadas. in vitro y en vivo utilizando ratones nulos TLR5 e Ipaf nulos [40]. Para comprender mejor las interacciones moleculares entre TLR5 y flagelina, han utilizado algoritmos de plegamiento de proteínas para predecir la estructura de TLR5 y flagelina, y han utilizado análisis mutacionales para confirmar las predicciones computacionales. Esto condujo a la identificación de clados de bacterias que son capaces de evitar la detección inmune por TLR5 [41, 42].

Al caracterizar las variaciones en los genes de componentes específicos de este sistema, se han identificado una serie de vínculos importantes entre mutaciones en los TLR y la susceptibilidad humana a una variedad de enfermedades infecciosas. Los resultados ayudan a explicar por qué las personas tienen diferentes predisposiciones a las enfermedades infecciosas y sugieren nuevos objetivos farmacológicos y estrategias de vacunas. Los aspectos más destacados de estos estudios incluyen la demostración de que una mutación en TLR9 conduce a una rápida progresión de la infección por VIH al desarrollo de SIDA [43] una mutación en TLR2 conduce a una mayor susceptibilidad a herpes genital, tuberculosis y lepra [44] mutaciones en TLR4 conduce a una mayor susceptibilidad a las infecciones en los receptores de trasplantes y predispone a las personas a la sepsis meningocócica [45] y una mutación en TLR5 conduce a una mayor incidencia de la enfermedad del legionario [46].

Este enfoque en los TLR es parte de un programa más amplio para comprender la respuesta inflamatoria del sistema de inmunidad innata. Por ejemplo, el grupo Aderem y sus colaboradores han utilizado herramientas computacionales para integrar microarrays, chips ChIP y datos proteómicos para identificar un factor de transcripción clave, ATF3, que actúa como un regulador negativo del sistema de respuesta inflamatoria. El modelado cinético predijo los mecanismos moleculares subyacentes a su acción y estas predicciones fueron validadas en macrófagos derivados de ratones sin ATF3 [47]. Los grupos Aderem y Ozinsky están utilizando enfoques de microfluidos para construir un dispositivo capaz de detectar citocinas secretadas por células individuales. Este dispositivo podría usarse en el campo para determinar la eficacia de las vacunas y en la clínica para medir biomarcadores específicos indicativos de las respuestas de los sistemas.

Medicina predictiva y personalizada: respuesta del hígado de ratón al acetaminofén

La biología de sistemas no solo promete mejorar nuestra capacidad para realizar investigaciones en sistemas biológicos complejos, sino que también proporciona la base para una transformación de la medicina en una ciencia más predictiva. Una de las piedras angulares de la medicina predictiva será un nuevo enfoque para el diagnóstico de enfermedades, la medición en la sangre de múltiples marcadores de proteínas sanguíneas específicas de órganos, basado en una visión sistémica de la enfermedad. Dado que la enfermedad surge como consecuencia de redes biológicas perturbadas en el órgano enfermo y cambia los patrones de información genética expresada por estas redes, parte de esta información modificada da como resultado cambios en las concentraciones de proteínas que aparecen en la sangre. Los cambios en los marcadores de órganos específicos que podemos detectar en la sangre probablemente reflejarán cambios en la red del órgano que expresa esos marcadores. Hemos utilizado la toxicidad del acetaminofén en el hígado de ratones como un sistema modelo para probar estas ideas. El acetaminofén (Tylenol) causa daño reversible al hígado en dosis subletales. Presenta una imagen histológica (fenotípica) del hígado en la que se observa un daño creciente hasta 48 h después de una dosis aguda y este se revierte a casi la normalidad a las 72-96 h. El grupo Hood está utilizando este sistema para explorar un enfoque coordinado para descubrir biomarcadores sanguíneos específicos del hígado. El enfoque comienza con la generación de una lista de transcripciones expresadas específicas del hígado basadas en el análisis comparativo de conjuntos de datos de perfiles de etiquetas transcripcionales de alto rendimiento de la mayoría de los órganos y los principales tipos de tejidos en humanos y ratones [48]. Para ver cuáles de las proteínas específicas del hígado codificadas por estos genes se secretan en la sangre tras la exposición a la toxina, están aplicando una serie de diferentes tecnologías de descubrimiento de proteómica que incluyen espectrometría de masas y ensayos basados ​​en anticuerpos en experimentos de curso temporal. Hasta la fecha, han identificado alrededor de seis proteínas sanguíneas específicas del hígado cuyos niveles siguen perfectamente los cambios histológicos del hígado, alcanzando un máximo aproximadamente 48 h después de la exposición y volviendo a la normalidad después de 72-96 h. En colaboración con el grupo Heath en Caltech [49], el grupo Hood tiene como objetivo producir un chip de proteína de microfluidos capaz de realizar múltiples mediciones de tales niveles de candidatos a biomarcadores en sangre a partir de una fracción de una gota de sangre en 10 minutos. Chips como este pueden permitir la tipificación de sangre de millones de pacientes en el futuro a medida que la medicina predictiva y personalizada se convierta en una realidad. Este enfoque conducirá, durante los próximos 10 a 20 años, a la sustitución de nuestra medicina reactiva actual (esperar hasta que uno esté enfermo para tratarla) por una medicina predictiva, personalizada, preventiva y participativa (medicina P4) [50-53 ].


2. Genética y genómica

La genética es el estudio de la herencia y la variación de los individuos basada en el ADN, mientras que la genómica es el estudio de la estructura y función del genoma. Ambos aplican técnicas bioinformáticas y computacionales utilizando datos generados a partir de métodos como secuenciación de ADN y ARN, microarrays, proteómica y microscopía electrónica, o métodos ópticos para la determinación de la estructura del ácido nucleico.

La disponibilidad de estas y muchas otras tecnologías nuevas, como las que pueden llevar a cabo una secuenciación profunda o una secuenciación de comunidades microbianas enteras, está generando cantidades masivas de datos más rápido de lo que se pueden desarrollar métodos informáticos y computacionales para administrarlos y consultarlos. Esto abre oportunidades para que los científicos de genética y genómica desarrollen y apliquen nuevas tecnologías de vanguardia para analizar estos datos.

Los miembros de la facultad que trabajan en genómica y genética incluyen:


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Hockfield Court del MIT limita al oeste con el ultramoderno Stata Center, con sus nichos plateados reflectantes que sobresalen en ángulos extraños, y al este con el edificio 68, que es un simple rectángulo de cemento con ventanas. A primera vista, el laboratorio de matemáticas de Bonnie Berger en el Stata Center y el laboratorio de biología de Joey Davis en el Edificio 68 son tan diferentes como los edificios que los albergan. Y sin embargo, a.


Descripción del curso

La Iniciativa MIT en Biología Computacional y de Sistemas (CSBi) es un programa de investigación y educación en todo el campus que vincula la biología, la ingeniería y la informática en un enfoque multidisciplinario para el análisis sistemático y el modelado de fenómenos biológicos complejos. Este curso es uno de una serie de materias básicas que se ofrecen a través del programa de doctorado CSB, para estudiantes con interés en la capacitación e investigación interdisciplinarias en el área de biología computacional y de sistemas.


Ver el vídeo: El Dogma Central de la Biología: ADN, ARN y Proteínas. (Enero 2022).